金麦温胆汤对2型糖尿病痰瘀证患者血糖、胃泌素、胰高血糖素、肠道菌群的影响※

蔡舒婷,熊红萍,唐安娜,徐 静,周 强

(1.厦门大学附属福州第二医院,福建 福 州 350007;2.福建中医药大学,福建 福 州 350122)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种代谢相关性疾病。有研究发现,肠道菌群结构紊乱可引发机体胰岛素抵抗、营养成分结构改变等代谢失调表现,在T2DM的进展过程中起显著作用[1],通过一定的治疗可以调整肠道菌群紊乱,降低T2DM患者的血糖,改善胰岛素抵抗及脂质代谢[2-4]。中医根据糖尿病“三多一少”的临床表现,将其归属“消渴”范畴。中医认为,血糖高可成“糖毒”,毒为邪气,“糖毒”属阳,有火热及升发特性,故可灼伤津液,在人体中形成痰浊与瘀血[5]。痰浊及瘀血既是病理产物,亦可成为病理因素。痰瘀的病理要素主要与糖脂代谢、胰岛细胞分泌情况及胰岛素抵抗状态等密切相关。因此,针对T2DM痰瘀证患者的治疗,运用中医诊治手段,在改善中医证候的同时,亦可改善T2DM的实验室指标。基于此,本研究采用金麦温胆汤联合胰岛素治疗T2DM痰瘀证患者,从胃肠内分泌角度分析金麦温胆汤对2型糖尿病痰瘀证患者血糖、胃肠激素、肠道菌群水平的影响,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2018年11月至2019年12月福州第二医院内分泌科门诊及住院病区就诊的30例单用胰岛素治疗的T2DM患者作为观察组,其中男13例,女17例,年龄54～78岁,平均(65.53±6.98)岁;病程6～30年,平均(13.7±6.2)年;平均腹围(90.38±6.89)cm;平均体质量指数(BMI)(23.9±2.70)kg/m2。选择同期在我院体检中心体检人群10例作为健康对照组,其中男4例,女6例;年龄48～68岁,平均(61.40±6.45)岁;平均腹围(88.45±10.20)cm;平均BMI(24.08±3.48)kg/m2。两组性别、年龄、腹围与BMI等基线资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。本研究经福州第二医院伦理委员会批准(伦理审批号为2020085)。

1.2 诊断标准

(1)中医诊断标准 痰证的诊断标准参照«中医痰证诊断标准»,主症:苔腻计3分,头身困重计3分;次症:脉滑、咯痰分别计2分,鼻鼾、胸腹满闷、头昏分别计1分;理化指标:BMI＞28 kg/m2计3分,总胆固醇＞5.72 mmol/L计1分,三酰甘油＞1.70 mmol/L计1分,低密度脂蛋白胆固醇＞3.54 mmol/L计1分。注:若出现1个主症及1个次症,或积分≥4分即可诊断[6]。瘀证的诊断标准参照«实用血瘀证诊断标准»,主要标准:①舌质紫暗或有瘀斑、瘀点。②面部、眼周、口唇、齿龈及指(趾)端青紫或暗黑。③不同部位静脉曲张或毛细血管异常扩张。④离经之血(出血或外伤瘀血)。⑤间接性跛行。⑥腹部压痛抵抗感。⑦痛经伴色黑有血块或闭经。⑧影像学显示血管闭塞或中重度狭窄(≥50%),血栓形成、梗死或脏器缺血的客观证据。次要标准:①固定性刺痛、绞痛,或疼痛入夜尤甚。②肢体麻木或偏瘫。③痛经。④肌肤甲错(皮肤粗糙、肥厚、鳞屑增多)。⑤精神狂躁或善忘。⑥脉涩或结代或无脉。⑦脏器肿大、新生物、炎性或非炎性包块、组织增生。⑧影像学等检查显示血管狭窄(＜50%)。⑨血液流变性、凝血、纤溶、微循环等理化检测异常,提示血循环瘀滞。⑩近1个月有外伤、手术或人工流产史。符合1条主要标准或2条次要标准即可诊断为瘀证[7]。

(2)西医诊断标准 参照«中国2型糖尿病防治指南»中诊断标准:典型糖尿病三多一少症状(多饮、多尿、多食、不明原因的体质量下降),空腹血糖≥7.0 mmol/L;餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L;随机血糖≥11.1 mmol/L[8]。注:无典型糖尿病症状者,则应该改日复查以确认诊断;谷氨酸脱羧酶抗体(GADAb)、胰岛细胞抗体(ICA)均为阴性。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准,且ICA、GADAb均为阴性;患者依从性好;患者4周内未服用抗生素、乳果糖或微生态活菌制剂等影响肠内环境药物;健康对照组人群纳入研究前需完成葡萄糖耐量试验(OGTT)以排除糖尿病;患者签署知情同意书;年龄≥18周岁,18.5 kg/m2≤BMI≤27.9 kg/m2。

1.4 排除标准 严重感染者;无法耐受中药者;1型糖尿病及同时口服降糖药治疗的T2DM患者;酮症酸中毒及高渗性昏迷者;甲状腺功能异常者;曾罹患胃肠疾病、胰腺疾病或行胃肠手术等病史者;严重心、肝、肾功能不全者;孕妇及哺乳期女性;近3个月参与其他临床研究者。

2 治疗方法

2.1 对照组 选择在体检中心体检的健康人群10例为对照组,仅采集入组当日清晨采集的静脉血标本、粪便标本及OGTT试验的餐后2 h血糖。

2.2 观察组 根据血糖情况及时调整胰岛素剂量,同时给予金麦温胆汤口服治疗,处方:法半夏9 g,枳实10 g,竹茹10 g,郁金12 g,麦冬15 g,瓜蒌15 g,厚朴10 g,丹参10 g。煎服方法:每日1剂,水煎取400 m L,分早晚两次饭后30 min温服,中药由我院中药房代煎,持续用药12周。随症加减:烦渴不止加葛根、生地黄、玄参;视物模糊加枸杞子、菊花;心神不安、寐差加远志、茯神、首乌藤;皮肤瘙痒不止加当归、地肤子。

3 疗效观察

3.1 观察指标 ①血糖、胃泌素、胰高血糖素及餐后2 h血糖。观察组分别于0、12周晨起采集空腹静脉血,测定血糖、糖化血红蛋白、胃泌素、胰高血糖素水平;予口服75 g无水葡萄糖粉后测定餐后2 h血糖水平。②肠道菌群指标。主要包括肠球菌、大肠埃希菌、厚壁菌门、拟杆菌属、柔嫩梭菌属、乳酸杆菌属及双歧杆菌的数量,优势菌数量以Log N/g湿便表示。观察组于0、12周采集晨起空腹时的粪便,留存于粪便采集盒中,用无菌采集勺取出1 g粪便置于加有Tiny Gen保存液的粪便DNA储存管中,上下摇晃后使标本完全溶于保存液中,将保存管进行冷冻储存(－20℃)。所有粪便标本均保证10 d内送检至维基生物科技(上海)有限公司,采用Real Time PCR技术进行肠道菌群测定,通过荧光标记定量的方法对16S基因进行定量。所有样品均做3次重复试验。对照组仅采集纳入研究时0周的空腹静脉血样及粪便菌群标本。③不良反应。每周均对观察组患者进行电话随访,记录服用中药汤剂期间是否有不良反应。

3.2 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件分析数据。肠道菌群属于非参数资料,经log转换后符合正态分布;计量资料以均数±标准差(±s)表示,若符合正态分布,采用方差分析及t检验。P＜0.05表明差异有统计学意义。

3.3 结果

(1)血糖水平比较 0周时,两组空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白(Hb A1c)比较,差异均有统计学意义(P＜0.05);观察组治疗前后的空腹血糖、餐后2 h血糖及Hb A1c比较,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组0、12周时血糖水平比较(±s)

表1 两组0、12周时血糖水平比较(±s)

注:与观察组0周比较,△P＜0.05;与对照组0周比较,▲P＜0.05。

指标 对照组(0周)观察组(0周)观察组(12周)空腹血糖(mmol/L) 6.0±0.7 9.1±3.5▲ 7.9±1.8△餐后2 h血糖(mmol/L)10.5±2.1 17.9±5.1▲ 15.0±5.0△糖化血红蛋白(%) 5.6±0.6 8.0±1.5▲ 7.3±1.4△

(2)胃泌素与胰高血糖素水平比较 治疗后,观察组胃泌素水平较治疗前升高(P＜0.05);观察组胃泌素、胰高血糖素水平均高于对照组(P＜0.05);观察组与本组治疗前胰高血糖素水平比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后胃泌素与胰高血糖素水平比较(ng/L,±s)

表2 两组治疗前后胃泌素与胰高血糖素水平比较(ng/L,±s)

注:与观察组0周比较,△P＜0.05;与对照组0周比较,▲P＜0.05。

指标 对照组(0周) 观察组(0周) 观察组(12周)胃泌素 27.35±10.49 39.22±20.00▲ 44.32±19.23△▲胰高血糖素 128.95±26.40 184.83±68.89▲161.78±35.29▲

(3)肠道菌群比较 观察组治疗前的厚壁菌门高于同期对照组及观察组治疗后(P＜0.05);观察组治疗前后的肠球菌、大肠埃希菌、厚壁菌门均明显高于对照组(P＜0.05);观察组治疗前的拟杆菌属数目低于同期对照组及观察组治疗后(P＜0.05);观察组治疗前后的柔嫩梭菌属、拟杆菌属数目均低于对照组(P＜0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肠道菌群指标比较(logN/g,±s)

表3 两组治疗前后肠道菌群指标比较(logN/g,±s)

注:与观察组0周比较,△P＜0.05;与对照组0周比较,▲P＜0.05。

肠道菌群指标 对照组(0周) 观察组(0周) 观察组(12周)肠球菌 5.96±0.62 8.41±0.26▲ 8.38±0.33▲大肠埃希菌属 6.59±0.19 7.57±0.64▲ 7.50±0.73▲厚壁菌门 8.07±0.13 8.45±0.19▲ 8.33±0.22▲△拟杆菌属 8.23±0.24 7.33±0.18▲ 7.50±0.23▲△柔嫩梭菌属 7.96±0.04 7.67±0.34▲ 7.64±0.39▲双歧杆菌 6.56±0.25 6.84±1.20 6.89±1.16

4 讨论

目前,全球糖尿病的患病人数逐渐增多,预计到2045年,全球糖尿病患病人数将达到6.29亿[9]。2020年版«中国2型糖尿病防治指南»指出我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%[10]。糖尿病长期发展会引起严重的并发症,如血管疾病、视网膜病变、糖尿病足、糖尿病肾病等,甚至导致死亡。因此,临床迫切需要多角度研究T2DM的病理机制,探索更多的防治思路。现代医学认为胰岛素抵抗机制是T2DM发病的主要病理基础[11],也正是因为胰岛素抵抗机制,多数T2DM患者在早期常伴有胰岛素相对不足,而在疾病后期才出现胰岛素绝对不足。有研究表明,T2DM的发病机制除与基因易感、环境污染、饮食习惯等因素密切相关外,肠道菌群失调可影响宿主的胰岛素敏感性和胰岛素分泌,导致胰岛素抵抗并诱发T2DM[11]。因此,本研究观察与分析T2DM患者胃肠激素、肠道菌群变化,拟为T2DM的治疗提供新思路。

糖尿病属于中医“消渴”范畴,«临证指南医案»曰:“能食善饥渴饮,日加瘪瘦,心境愁郁,内火自燃,乃消症大病。”指出情志失调,郁而化火,内火消耗阴液,表现为消渴病证,总结消渴的病机为阴虚燥热,并根据病位、症状、病机的不同,提出“三消”辨证治疗消渴病。随着生活条件、医疗水平的提升,多数糖尿病患者在前期及早期能被发现并进行及时干预,其中一部分患者尚未出现典型的“三多一少”临床表现,无法单纯用“三消”理论进行辨证治疗。目前,用于糖尿病治疗的其他病机假说如火热病机论[12]、毒邪理论[13]、三焦气机学说[14]、瘀血理论[15]等得到越来越多学者的关注。

临床发现,消渴患者多体型肥满,而肥满多属痰湿的外在表现,如«素问·奇病论»记载:“此肥美之所发也,此人必数食甘美……肥者令人内热,甘者令人中满,故其气上溢,转为消渴。”表明肥者多嗜食肥甘厚味,易阻滞气机,则脾虚痰阻,消渴病由此而生。«灵枢·五变»指出:“皮肤薄而目坚固以深者……刚则多怒,怒则气上逆……气血逆流,髋皮充肌,血脉不行,转而为热,热则消肌肤,故为消瘅。”指出气血逆乱,血行不畅,血瘀而化热,内热灼肌肤在外表现为消瘦,而发为消渴病。因此,痰湿与瘀血均可引起消渴病。痰与瘀的关系本质上是津与血的关系,有“津血同源”之说。“血积既久,亦能化为痰水”,说明痰与瘀可相互转化,二者在糖尿病病程中,可相互影响,痰湿阻滞气机,气血不通,运行不畅,而瘀血自生。瘀血阻滞,津血凝聚,痰浊内生,最终痰瘀互结。当出现痰瘀互结时,疾病缠绵难愈。此时从痰、瘀论治,临床可取得一定的疗效。

金麦温胆汤源自经典祛痰方温胆汤。该方以法半夏为君,祛痰化浊,以甘淡微寒之竹茹为臣,专清热痰,兼除烦;枳实降气化痰、散结消痞,瓜蒌清热化痰、理气宽胸,二者可加强化痰之功,共为佐药;丹参活血祛瘀、凉血除烦,与厚朴同用,下气除满,气顺痰消,气行则血行;麦冬为反佐药,可养阴润肺,防止燥湿太过反而伤阴。该方可清痰瘀所生之热,清热而不寒凉,可化痰瘀又不伤津液,温而不燥。在治疗过程中既能痰瘀并治,又可理气除烦,适用于糖尿病人群。

在正常情况下,肠道菌群与机体共同处于相对平衡的状态。现代研究证明,肠道菌群在人体代谢性疾病的发生、发展过程中起到直接相关的作用[1],经一定方法调整肠道菌群后,与代谢性疾病相关的特征可以得到改善[16-17]。T2DM为代谢性疾病,肠道菌群可以通过改变内毒素、短链脂肪酸、胆汁酸等化学因子以改变机体的内环境,从而出现能量消耗障碍及脂肪代谢障碍,诱发机体肥胖,导致胰岛素抵抗发生,引发糖尿病[18]。研究发现,与拟杆菌相比,厚壁杆菌可以更有效地提取机体碳水化合物的热量[19]。动物实验表明,肠道内某类益生菌的数目如乳酸杆菌、双歧杆菌等,在血糖升高时益生菌数目降低,但当血糖降低时,益生菌的数量反而增加[20]。研究表明,无菌小鼠即使在给予高脂高糖饮食喂养时,也不会出现肥胖和胰岛素抵抗[16]。中医认为,肠道菌群的作用与脾胃的生理功能相似。中医认为,脾胃为后天之本,气血生化之源,食物通过胃的受纳腐熟及脾的运化,转化为水谷精微输布全身,濡养脏腑。肠道菌群中存在多种益生菌,可以分解食物残渣,转化为人体需要的营养物质[21]。本研究发现T2DM患者柔嫩梭菌属及拟杆菌属数量明显低于对照组,考虑与患者因血糖水平不佳,存在胰岛素抵抗,引起内环境改变,从而造成益生菌对肠道内环境的选择性生存。本研究发现观察组治疗后拟杆菌属、厚壁菌门均较治疗前有明显差异,说明金麦温胆汤有改善糖尿病患者肠道菌群失调的作用。

胃泌素是人体进食后食物刺激胃酸分泌的主要化学物质之一,是由分布在胃肠的G细胞分泌,其可通过促进胃肠蠕动调节胃酸分泌,增加黏膜营养,诱导胃黏膜产生及刺激细胞增殖[22]。当T2DM患者体内胰岛细胞功能衰竭到一定程度后,胃泌素可代偿性升高[23]。本研究结果发现,观察组治疗前后的胃泌素水平较对照组升高,升高的原因考虑与该代偿机制相关;观察组治疗12周后,胃泌素较治疗前升高,考虑原因可能与金麦温胆汤提高胃肠黏膜腺体的分泌功能有关。胰腺的胰岛α细胞可分泌胰高血糖素,该激素是升高血糖的激素之一,糖尿病患者存在一定程度的低胰岛素血症及胰高血糖素血症[24]。本研究结果表明,观察组胰高血糖素水平高于对照组,但观察组治疗前后差异无统计学意义,考虑其原因可能与本研究纳入样本量较少有关,可能影响了数据的客观性,还有待后续进一步扩大样本量进行验证。

综上所述,金麦温胆汤是以温胆汤为基础,根据T2DM痰瘀证患者的临床特点进行化裁而成的经验方,该方痰瘀并治,兼理气解郁。本研究通过为期12周的临床干预,结果显示金麦温胆汤对T2DM痰瘀证患者血糖、胃泌素、胰高血糖素及肠道菌群有一定程度的影响,表明金麦温胆汤具有临床应用价值。