甲状腺癌脑转移临床特征及预后分析

金凯　夏亮　张树远　李立文　孙才兴

[摘要] 目的 通過分析甲状腺癌脑转移患者的临床特点及相关不良预后，旨在为临床工作提供帮助。方法 回顾性分析2000～2020年在中国科学院附属肿瘤医院诊断的甲状腺癌脑转移患者27例。详细记录患者的临床特点、治疗方案、影像学表现及随访结果等，通过数据分析归纳总结甲状腺癌脑转移患者的临床特征及相关不良预后因素。结果 甲状腺癌患者初诊时的平均年龄为51.6岁（18～77岁），发生脑转移时的平均年龄为55.6岁（23～77岁）。19例患者颅内为单发病灶，2例2个病灶，1例3个病灶，5例4个以上病灶。1例患者未接受任何治疗，其余26例患者接受颅内转移灶手术、131I治疗、放疗或化疗等，采用单一手段或多种手段联合治疗。单因素分析结果提示女性、幕下转移灶、甲状腺乳头状癌及颅内转移灶≤3的患者预后较好，多因素分析均无统计学意义。结论 经治疗的甲状腺癌脑转移患者中，女性患者、乳头状甲状腺癌、较少颅内转移灶及转移部位位于幕下的患者可能预后较好。

[关键词] 甲状腺癌;脑;转移;诊断;治疗;预后

[中图分类号] R736.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）14-0077-05

Clinical features and prognosis analysis of brain metastases from thyroid cancer

JIN Kai   XIA Liang   ZHANG Shuyuan   LI Liwen   SUN Caixing

Affiliated Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences （Zhejiang Cancer Hospital）， Institute of Basic Medicine and Cancer， Chinese Academy of Sciences， Hangzhou 310022， China

[Abstract] Objective To support clinical work by analyzing the clinical features and associated poor prognosis of patients with brain metastases from thyroid cancer. Methods A total of 27 patients with brain metastases from thyroid cancer diagnosed in our hospital from 2000 to 2020 were retrospectively analyzed. The clinical features， treatment plans， imaging manifestations and follow-up results of the patients were recorded in detail， and the clinical features and factors associated with poor prognosis in patients with brain metastases from thyroid cancer were summarized through data analysis. Results The mean age at initial diagnosis of thyroid cancer was 51.6 years （18-77 years）， and the mean age at the appearance time of brain metastasis was 55.6 years （23-77 years）. A single intracranial lesion in 19 patients， 2 lesions in 2 patients， 3 lesions in 1 patient， and more than 4 lesions in 5 patients were found among the 27 patients included. 1 patient did not receive any treatment， and the remaining 26 patients received surgery for intracranial metastases， iodine-131 （131I） therapy， radiotherapy， or chemotherapy for intracranial metastases， either by a single means or multiple means. The results of the univariate analysis showed that the prognosis was better in patients being female and with subtentorial metastases， papillary thyroid cancer and the number of intracranial metastases ≤3， while the results of the multivariate analysis showed no statistically significant difference. Conclusion Among treated patients with brain metastases from thyroid cancer， female patients with papillary thyroid cancer， subtentorial metastases and fewer intracranial metastases may have a better prognosis.8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9

[Key words] Thyroid cancer; Brain; Metastasis; Diagnosis; Treatment; Prognosis

甲状腺癌是一种最常见的内分泌系统肿瘤[1]，2019年1月国家癌症中心发布的中国肿瘤统计年鉴显示，2015年全国新诊断恶性肿瘤患者约392.9万例，其中甲状腺恶性肿瘤占5.12%，高居第7位。女性患甲状腺癌的几率明显比男性高，女性患者中甲状腺癌的患病率可高达第4位。由此可见，甲状腺癌已成为中国肿瘤发病率增长最快的肿瘤类型之一。其中分化型甲状腺癌很少发生远处播散，大多数仅累及甲状腺腺叶或颈部淋巴结，据文献报告仅4%～15%的患者发生转移[2-3]，其中肺部转移最常见，其次是转移至骨组织（1%～15%）。发生颅脑转移的患者很少，据统计仅约1%的分化型甲状腺癌会发生脑转移。

远处转移是甲状腺癌患者最重要的不良预后因素，一旦发生远处转移，患者的10年生存率仅为50%[2]。文献中普遍认为甲状腺癌脑转移患者预后差及易复发[4]，中位生存期约为7.1～33.0个月[5]。但脑转移患者的临床特征和预后仍不清楚，因此本文通过回顾性研究甲状腺癌脑转移患者的特点以总结分析其临床特征及相关不良预后因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

在中国科学院附属肿瘤医院病案系统中应用关键词“甲状腺恶性肿瘤;脑继发恶性肿瘤”检索2000～2020年在本院内进行诊治的患者，共检索出118例，经过筛选，剔除其他部位脑转移如肺癌脑转移患者、颅内转移性质不明等病例后，最终共纳入27例。

1.2 方法

详细查询并统计患者的临床特点，如性别、年龄、甲状腺癌确诊时间、甲状腺癌病理结果、颅内转移确诊时间、颅内病灶部位及病灶数目、颅内病灶影像学表现、治疗方案、其他远处转移部位、随访结果等。应用SPSS 25.0统计学软件对可能影响预后的因素进行单因素及多因素COX回归分析。

2 结果

2.1 临床特点

本研究中男女比例接近1∶1，男14例，女13例。截止目前9例患者仍存活，其中1例情况较差，其余病情平稳;11例患者已故，7例失访。甲状腺癌初诊时的平均年龄为51.6岁（18～77岁），发生脑转移时的平均年龄为55.6岁（23～77岁）。5例患者以颅内转移为首发表现，其他患者是在治疗甲状腺癌过程中发现脑转移，其中2例患者是在甲状腺癌术后行131I治疗中发现颅内摄碘病灶（图1）。脑转移灶数目及例数分别为：19例患者存在1个转移灶，2例患者存在2个转移灶，1例患者存在3个转移灶，5例患者存在3个以上转移灶。其中24例患者转移灶位于幕上，3例位于幕下。发生脑转移时血清甲状腺球蛋白水平的变化：18例表现为升高，7例表现为正常，2例结果未知。另通过文献检索，查阅甲状腺癌脑转移相关文献报道，对这些文献中的病例特点进行归纳总结[6-10]。见表1。

2.2 甲状腺癌病理类型

所有患者均有明确的病理诊断，其中甲状腺乳头状癌17例，滤泡状癌6例，髓样癌2例，未分化癌2例。其中13例接受颅内肿瘤切除术，术后病理与甲状腺癌病理类型一致。

2.3 甲状腺癌脑转移患者的治疗

在甲状腺癌脑转移患者的治疗中，有1例患者未接受任何治疗，7例患者仅接受131I治疗，2例患者仅接受姑息性全脑放疗，3例患者仅接受颅内病灶切除术，2例仅接受化疗，7例患者接受手术联合术后131I治疗，2例患者接受手术联合术后131I和立体定向放疗，1例患者接受131I联合颅内病灶立体定向放疗，1例接受手术和术后化疗，1例接受131I联合化疗和颅内病灶立体定向放疗。其中2例患者在接受131I治疗中，颅内病灶摄碘良好，经过治疗后病灶明显缩小，其中1例患者颅内病灶消失。

2.4 疾病预后

经过最近的随访调查，7例患者失访;11例患者已故，其中与颅脑转移灶相关死亡5例，其余是因肿瘤晚期全身情况差相关如心肺功能衰竭、恶病质等;9例患者尚存活，其中1例患者因颅内病灶进展一般情况较差。单因素COX生存分析，性别、部位、甲状腺病理、脑转移灶数差异有统计学意义（P<0.05），即可认为女性、幕下转移灶、甲状腺乳头状癌及颅内转移灶≤3的患者预后较好。但是将单因素分析中有统计学意义（P<0.05）的指标纳入多因素COX生存分析，差异均无统计学意义（P>0.05），可能与样本数量太少有关。见表2～3。

3 讨论

甲状腺癌与肺癌、消化系统恶性肿瘤相比是一种相对预后较好的恶性肿瘤，一般仅发生局部淋巴结转移，很少发生远处转移[11];根据1984年至2000年日本的研究，在所有转移性脑肿瘤中，肺癌脑转移的患病率估计为51.9%，乳腺癌为9.3%，直肠癌为5.4%[12]。在所有远处转移中最常见的部位是肺、骨，而很少发生颅脑转移。转移性甲状腺癌患者中BM的患病率估计为1%左右[6，13]，但随着目前甲状腺癌治疗过程中常规全身检查越来越普及，实际上脑转移的发生率可能更高。本研究中约有70%的患者发生肺部转移，与既往的研究结果相似;由于甲状腺癌发生脑转移时一般都合并肺转移，这可能与甲状腺癌通过血行转移有关，因此肺部转移不能作为脑转移的预测因素。本研究中1例患者出现心包转移，这在既往的报道中从未提及。

本研究中1年疾病特异性生存率约60%（图2），与Saito等[6]报道的28%相差很大，这可能与样本量少或诊断脑转移时间提前且治疗手段增加有关。因此，尚需要大样本数据来证实。

本研究中患者颅内转移灶在影像学上无明显特异性，因此在CT或MRI上很难与其他转移瘤区分开来[14-15]。本研究中2例患者在131I治疗过程中发现颅内转移灶，这对甲状腺癌颅内转移灶诊断具有特异性。分化良好的甲状腺癌可摄取131I，这部分患者一旦出现远处转移，这些转移灶也可不同程度摄取131I;因此当患者已病理确诊为甲状腺癌时，可采取131I显像帮助临床医生明确远处转移情况。但因为血脑屏障的存在，很多药物无法直接进入颅内，因此大多数发生脑转移的患者并不能通过颅内是否摄取放射性131I来判断是否存在脑转移，目前仅有个案报道显示部分甲状腺脑转移患者颅内病灶可摄取放射性131I，可能因这些患者检查前已行开颅手术或颅脑放射治疗而血脑屏障被破坏，从而使放射性131I透过血脑屏障进入颅内，在颅内转移灶发生放射性131I浓聚[16]。本研究中此2例颅内病灶摄碘良好的患者131I治療效果良好，经过治疗后病灶明显缩小，其中1例患者颅内病灶消失。本研究中有67%的患者在诊断脑转移时伴有血清甲状腺球蛋白升高，这与Slutzky-Shraga等[2]的研究相似，但由于这部分病例在发生脑转移时已合并有其他部位的转移病灶，因此甲状腺球蛋白并不能用作诊断脑转移的指标，而只能作为诊断脑转移的一项参考指标。8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9

甲狀腺癌发生脑转移的分子机制目前仍在研究中[17]，有研究报道一组候选基因：ROS1、MYBPH、SLC18A3、HP、SAA2-SAA4、CP、CCL20、GFAP、RNU1-120P、DMBT1、XDH、CXCL1、PI3以及NAPSA[18];作者还提出参与疾病发生的一条最重要信号通路可能是粒细胞粘附与渗出，其中主要的上调因子包括：脂多糖、TNF、NKkB（复合物）、IL1A、CSF2。但本研究统计的患者在治疗中未进一步行分子检测，在以后的临床工作中要重视分子检测的重要性[19]。

随着医疗水平的进步，目前针对甲状腺癌脑转移的治疗方案越来越丰富：手术治疗、131I核素治疗及立体定向放疗等，但由于疾病发病率低，因此国内外尚无统一的诊疗指南。Choi等[7]的一项最新研究显示，经过系统诊治的脑转移患者的平均OS达16.7个月，而那些放弃治疗的患者仅为2.6个月。因此建议对脑转移患者予以积极诊治，经过系统、规范诊治后的患者可明显延长其生存期，这也与本研究相符。

在美国放射肿瘤学会循证指南中，KPS被用作脑转移的预后因素，指南中明确指出：当KPS评分高于70分时，患者的预后较好。Akiba和Izumi两项研究均得出当患者发生脑转移时，KPS评分大于70的患者的预后明显好于KPS评分小于70分的患者。但本研究中的患者KPS评分均高于70分，因此本研究没将KPS评分作为生存分析的因素，这可能与医疗水平进步及人们对疾病防治认识提高有关，往往在发生颅脑转移初期就来医院就诊。

综上所述，甲状腺癌患者在治疗过程中一旦出现颅内转移，患者预后较差，但女性患者、颅内转移灶位于幕下的患者、甲状腺乳头状癌及颅内转移灶≤3的患者预后较好。临床医生应建议患者积极治疗，随着免疫靶向时代的到来，目前为甲状腺癌治疗提供了一把利刃，希望能给甲状腺癌脑转移患者带来曙光。由于甲状腺癌脑转移的发生率很低，加上目前针对甲状腺癌脑转移的研究多为回顾性研究，这些单一的研究结果无法说明真实情况，因此对甲状腺癌脑转移的研究任重而道远。

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（收稿日期：2021-03-01）8BE4C71F-E24C-4826-B793-3EC2BE89EEF9