缘于未破裂颅内囊状动脉瘤的头痛研究进展

邓子茹，孙文，陈育华，吕心怡，桂韦

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是一种高致死率、高致残率的疾病，其发病率仅次于脑梗死和高血压性脑出血，约1/10的患者在到达医院之前即死亡。颅内囊状动脉瘤（saccular intracranial aneurysms，sIAs）破裂是SAH的主要原因[1]。据影像学检查和尸检病例系列研究显示，sIAs的人群患病率为3．6%～6%，平均发病年龄约为50岁，女性是男性的2倍，是一种获得性血管病变[2-3]。头颅MRI的广泛应用使得未破裂sIAs越来越多地被发现，约1/5的未破裂动脉瘤患者被发现有头痛，约1/2的SAH动脉瘤患者在动脉瘤破裂前4周内有突发的重度头痛，然而此症状往往被忽视。因此，早期识别缘于未破裂sIAs的头痛特点，对其进行早期评估干预具有重要的临床价值。本文就缘于未破裂sIAs的头痛的诊断标准、可能发病机制、头痛特点以及动脉瘤治疗后对头痛的影响进行综述，以期提高临床对此疾病的认识，为早期识别出高危头痛奠定基础。

1 缘于未破裂颅内囊状动脉瘤的头痛诊断标准

SAH患者经常在出血前几天或几周发生严重头痛，然而往往不被重视，这种被认为是动脉瘤破裂前信号的头痛被称为前哨头痛。系统综述显示，前哨头痛在10%～43%的SAH患者中出现[4]，其作为缘于未破裂sIAs的头痛的高危类型受到广泛关注。然而，前哨头痛的存在也一直有争议。1988年，国际头痛分类（international classification of headache disorders，ICHD）首次对缘于未破裂sIAs的头痛进行了说明：偏头痛和其他头痛与这种情况的关系缺乏证据（除巨大动脉瘤），但严重的头痛可能是动脉瘤即将破裂的警告[5]。2004年，ICHD第2版（ICHD-2）描述一种典型的警告性疼痛（动脉瘤即将破裂或渐进性扩大的信号）是动眼神经麻痹，伴有眶后疼痛和瞳孔扩大，是颅内后交通动脉瘤或颈动脉末端动脉瘤压迫所致[6]。2018年，ICHD第3版（ICHD-3）确定缘于未破裂sIAs头痛的诊断标准（表1），认为其并无特异性的特征。然而一些回顾性研究表明，大约一半的动脉瘤性SAH患者在动脉瘤破裂诊断前4周内报告发生了突然和严重的头痛，研究结果提示头痛由动脉畸形的突然扩张所致（前哨头痛）或由于尚未确诊的轻度SAH（警示性渗漏）所致。但是由于回忆偏差影响，前哨头痛存在的证据仍旧不充分[7]。对于未破裂sIAs头痛的临床特点以及相关机制目前仍不清楚，但在一些缘于未破裂sIAs的慢性头痛患者中，约76%的患者经动脉瘤治疗（血管内或外科治疗）后，其头痛的严重程度和发作频率均有显著改善，显示出未破裂sIAs和慢性头痛之间存在潜在联系[8-9]。

表1 缘于未破裂颅内囊状动脉瘤的头痛诊断标准[7]

2 缘于未破裂颅内囊状动脉瘤的头痛发病机制

2．1 外周机制 众所周知，头痛是颅内外痛敏结构受到病理性刺激而引起的主观感觉，颅底硬脑膜、静脉窦、动脉环以及其近端分支等均对痛觉敏感。颅内痛敏结构受到扩张、牵引、局部压迫、化学刺激、热刺激以及电刺激后均可产生疼痛。然而，头痛确切的机制尚不清楚。目前认为其发病机制包括外周起源（动脉、三叉神经及颈脊神经）和中枢起源，而缘于未破裂sIAs的头痛有明确的外周起源，即动脉瘤。首先，随着动脉瘤的体积增大，其本身形成的牵拉，血管壁撕裂（剥离）、急性扩张（子囊形成）均可刺激血管壁感觉神经引起头痛。痛觉感受器和神经元的数量可能与疼痛强度有关。短时间的低强度刺激可能不会产生疼痛。同样，缓慢形成的动脉瘤可能不会引起头痛。急性撕裂剥离或急性形成子囊或由原有动脉瘤引起的假性动脉瘤可引起突发性严重头痛[10]。这也能很好地解释前哨性头痛往往发生在动脉瘤破裂前4周内，而不是在动脉瘤缓慢形成的过程中。其次，动脉瘤的搏动可能是头痛的另一个因素。Qureshi等[11]研究者观察到，动脉瘤囊的搏动扩张可导致头痛的表现，可分离线圈栓塞可以减少动脉瘤囊的搏动性扩张，从而使得患者头痛症状改善。动脉瘤管壁的微出血亦可能是未破裂sIAs引发头痛的另一机制[12-13]。血管壁微出血与血管动脉硬化程度以及动脉瘤状态不稳定有关，局部微出血可刺激痛觉神经纤维从而诱发头痛。

2．2 炎症机制 外周机制很好地解释了未破裂动脉瘤引起同侧头痛的机制，然而有学者发现sIAs引起的头痛并非只局限于同侧，大约47%的患者会出现双侧头痛，甚至有22%的患者出现对侧的头痛。而这些头痛同样可以经动脉瘤栓塞治疗使得头痛缓解，与动脉瘤对侧头痛患者相比，同侧头痛患者在动脉瘤栓塞后疼痛有更大程度的改善[9]。提示缘于未破裂sIAs的头痛可能存在其他发生机制。Frösen等[14]对比未破裂sIAs与破裂sIAs在组织结构上的差异发现，未破裂sIAs的瘤壁以肌内膜增生和血栓组织为特征，而破裂sIAs的瘤壁以脱细胞变性基质和组织不良的管腔血栓为特征。在动脉瘤形成过程中细胞介导和体液炎症反应均可见，但炎症明显与瘤壁变性和破裂有关。由sIAs几何形状引起的异常血流动力学可能是血管内皮功能障碍的主要原因，这可能导致细胞毒性和促炎物质聚集到sIAs瘤壁，最终导致sIAs瘤壁脱细胞和退化的过程，并容易破裂。炎症细胞的浸润也反映了动脉瘤壁正在进行的修复过程[15]，提示炎症机制参与其中。头痛的发生机制中神经源性炎症物质的释放，在介导三叉神经血管疼痛信号从颅内血管至中枢神经系统的传递过程中，发挥重要的调节作用。因此，炎症机制可能在未破裂sIAs相关头痛中起着重要作用。

3 缘于未破裂颅内囊状动脉瘤的头痛特点

缘于未破裂sIAs的头痛通常无特异性特征，然而新发头痛可能会帮助发现症状性未破裂sIAs，如急性动眼神经麻痹、瞳孔扩大及眶后疼痛提示存在后交通动脉瘤或颈内动脉末端动脉瘤[7]。头痛被认为是未破裂sIAs的主要症状，一项回顾性研究显示，在100例未破裂sIAs患者中，约52%有无先兆偏头痛，12%有先兆偏头痛，29%有紧张型头痛，7%有三叉神经痛，无先兆偏头痛是未破裂sIAs患者最常见的头痛类型[16]。亦有关于未破裂sIAs表现为持续性偏侧头痛以及复发性性交头痛的报道[17-18]。与非动脉瘤患者相比，动脉瘤患者出现偏头痛的年龄要晚一些[8]，其中大约60%的患者在诊断未破裂sIAs前存在慢性头痛[19]。头痛的方向性不定，多数为双侧，单侧可为同侧或对侧[9]。在动脉瘤破裂前3个月内，头痛性质发生频繁变化需警惕动脉瘤破裂可能[20]。而在动脉瘤破裂前1年，无先兆偏头痛伴未破裂sIAs的患病率显著增加，偏头痛发作的位置与动脉瘤发生的位置是有相关性的，但个体差异较大[21]。前哨头痛是缘于未破裂sIAs头痛的高危类型，可能提示近期动脉瘤破裂风险较高。Gillingham[22]首次描述前哨头痛考虑为警示性渗漏，通常发生在前两周，在24 h内有一个峰值，7～14 d前有一个较小的峰值。前哨头痛一直颇受争议，研究将被试分为前哨头痛组与非前哨头痛组，比较动脉瘤大小、规律性、大小比、长径比差异与前哨头痛的关系，结果显示前哨头痛组的动脉瘤比非前哨头痛组更大，更不规则，尺寸比和长宽比更大，提示动脉瘤的几何形状也可能与前哨头痛有关。SWI显示异常信号可能可以作为动脉瘤相关前哨头痛的提示，从而有助于制订更为积极的治疗策略，进行早期干预[23]。

4 未破裂颅内囊状动脉瘤手术治疗方式对头痛的影响

随着影像学技术的发展，未破裂动脉瘤越来越多被发现，对其治疗提出了挑战。未破裂动脉瘤治疗的目的是恢复脑血管的正常血流动力学，引导血流远离动脉瘤，防止动脉瘤破裂。未破裂动脉瘤有以下几种血管内治疗方式，如单独盘绕、支架辅助盘绕、球囊辅助盘绕和血流导向术。对于缘于未破裂sIAs的头痛患者来说，选择何种术式对其头痛改善有所帮助，也成为目前治疗上的难点。一项回顾性研究显示，无论是采用夹闭技术还是线圈栓塞技术，治疗未破裂sIAs都能缓解大多数术前头痛患者的头痛[19]。多数在治疗后6个月内头痛频率会减低[24]，缘于未破裂sIAs的头痛患者治疗前有较高的头痛发作频率提示头痛治疗可能得到显著改善。治疗前后头痛严重程度与动脉瘤体积之间未发现明显关系[9]。支架辅助盘绕和单独盘绕均可改善缘于未破裂sIAs的头痛患者的头痛，与支架辅助盘绕术相比，单独盘绕术对头痛改善更明显，但两者并未显示出明显统计学差异。后循环的血管内治疗可能导致更为严重的头痛[25]，约50%行血流导向手术的患者术后出现头痛，特别是既往有头痛病史的患者[26]。目前对于手术方式对头痛的影响评估多为小样本的观察，缺乏高质量证据，仍需进一步深入研究。

缘于未破裂sIAs头痛的临床表现形式多样，早期识别高危的前哨头痛，尽早干预，对预防出血性事件的发生有重要的临床意义。对于新发的、剧烈的、持续的、性质变化频繁、存在神经系统定位体征（如急性动眼神经麻痹、瞳孔扩大以及眶后疼痛）的头痛，需引起高度关注，早期行SWI检查有助于识别高危头痛。目前的研究证据显示，未破裂sIAs相关性头痛的最佳治疗方法更倾向于简单的盘绕术，但仍需大样本研究观察。

【点睛】对于新发的、剧烈的、持续的、特点变化频繁的头痛需警惕缘于未破裂颅内囊状动脉瘤头痛。