丁苯酞联合重组人组织型纤溶酶原激活物治疗急性脑梗死患者的临床效果

王 瑶

（铁岭市中心医院神经内科，辽宁 铁岭 112000）

急性脑梗死又被称为急性缺血性脑卒中，是临床较为常见的脑血管疾病。随着我国老龄化程度的加重，急性脑梗死的发病率也逐渐上升。急性脑梗死占脑血管病的60%～80%，是临床较为常见的严重病症，具有发病急骤，致残率、致死率高、预后水平差的特征。脑梗死主要是因为脑部动脉血液供应受阻，导致脑组织缺血缺氧而发生坏死或软化。尤其大面积脑梗死患者其预后更差，患者可有偏瘫、偏盲、四肢瘫、脑疝等严重情况出现，若并发其他严重并发症，如肾功能障碍、肺部感染、心功能不全等，将会威胁患者的生命安全。急性脑梗死的发病机制比较复杂，过度失调的炎性反应可能是其重要的发病机制之一。急性脑梗死患者的治疗重点是最大程度的改善脑部血液供应，使其最大程度的恢复神经功能。脑梗死发生后急性期在中心坏死区和正常脑组织之间形成缺血半暗带，半暗带脑细胞具备短暂的生存能力，及时的血流再通可挽救半暗带脑组织，若缺血时间延长，半暗带脑细胞将走向凋亡，导致脑梗死面积扩大。目前，急性脑梗死的临床治疗以抗血小板聚集、营养神经干预、抗凝、调脂、静脉溶栓为主[1]。阿替普酶是新型重组组织型纤溶酶原激活剂，对纤溶酶原的亲和力较强，具有特异性局部溶栓作用。丁苯酞是我国第一个拥有自主知识产权的国家Ⅰ类化学新药，可有效抑制缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理生理环节，改善脑组织的能量代谢及缺血部位脑组织微循环和血液供应。患者往往在接受治疗后易出现神经功能缺损情况，当前静脉溶栓治疗逐渐成为了急性脑梗死患者的常见临床干预方法，及早溶栓有助于减轻缺血状态对脑组织造成的损伤，减少神经细胞凋亡，提升预后水平[2]。本研究通过对照观察在常规溶栓治疗基础上联合丁苯酞药物对急性脑梗死患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年7月至2019年10月收治的急性脑梗死住院患者共150例，按照随机数字表法均分为两组，每组75例。对照组中男39例，女36例；年龄区间54～79岁，平均年龄（66.43±3.74）岁；发病至入院时间2～6 h，平均（3.97±0.55）h；入院时美国国立卫生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分为（16.04±1.67）分，日常生活活动能力量表（Activities of Daily Living，ADL）评分为（46.18±6.02）分。观察组中男41例，女34例；年龄区间55～78岁，平均年龄（67.19±4.01）岁；发病至入院时间2～6 h，平均（3.95±0.33）h；入院时NIHSS评分（16.09±1.88）分，ADL评分（46.09±5.97）分。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：所有研究对象均于发病后6 h入院治疗，经MRI检查确诊为急性脑梗死，临床资料完整，家属对研究知情，并签署同意书。排除标准[3]：存在脑动脉瘤、动脉畸形、颅内血肿、存在颅内出血史；存在神经系统症状；生命体征轻微；近2周内存在严重头颅创伤史或脑卒中史，3周内存在尿道、胃肠道出血史；在溶栓时间窗内血压无法纠正至正常水平；存在急性出血倾向；入院前2 d存在肝素治疗史；存在低血糖征象；凝血功能异常；处于妊娠期；存在溶栓治疗禁忌证；因恶性肿瘤引起神经功能缺损。

1.2 方法 所有研究对象在入院后均常规控制血脂、血糖、血压，纠正水电解质平衡，抗血小板聚集治疗。两组患者均给予重组人组织型纤溶酶原激活物（recombinant human tissue plasminogen activator，rt-PA）静脉溶栓治疗，选择广州铭康生物工程生产的rt-PA（国药准字S20150001），根据患者体质量，按照0.9 mg/kg静脉注射给药，控制最大给药量在90 mg内，给药前1 min内需推注10%剂量药液，剩余90%药液于1 h内静脉泵入。观察组在对照组基础上联合丁苯酞治疗，选择石药集团恩必普药业生产的丁苯酞软胶囊（国药准字H20050299），口服给药，每日给药4次，每次0.2 g。两组均连续治疗2周。在治疗期间，注意观察患者恢复情况及药物不良反应。

1.3 观察指标[4]

1.3.1 神经功能 运用NIHSS对患者在治疗前、治疗7 d、治疗14 d的神经功能展开评估，包含意识状态、凝视、视野、面瘫、上下肢运动、肢体共济失调、感觉、语言构音障碍、忽视，分数越低表示神经功能状态越佳。

1.3.2 生活活动能力 运用ADL对患者在治疗前、治疗7 d、治疗14 d的生活活动能力展开评估，了解患者工具使用能力及日常生活自理能力，分数越高表示能力越强。

1.3.3 血清细胞因子 于治疗前及治疗2周时展开测定，运用免疫比浊法测定超敏C反应蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP），运用酶联免疫法测定白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及血清肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）。

1.3.4 生活质量 运用简明健康状况量表（36-item Short-form Health Survey，SF-36）对患者的生命活力、生理功能、情感职能、社会功能、精神健康、总体健康展开评估，分数越高表示质量越优。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析。NIHSS评分、ADL评分、hs-CRP水平、IL-6水平、HGF水平、SF-36评分等计量资料采用（±s）表示，组间比较行t检验；计数资料采用[n（%）]表示，组间比较行χ2检验；P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 神经功能 治疗7 d、治疗14 d时，两组患的者NIHSS评分均显著下降（P＜0.05），且观察组NIHSS评分同期显著低于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后NIHSS评分对比（分，±s）

表1 两组治疗前后NIHSS评分对比（分，±s）

2.2 生活活动能力 治疗7 d、治疗14 d时，两组患者的ADL评分均显著上升（P＜0.05），且观察组ADL评分同期显著高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组治疗前后ADL评分对比（分，±s）

表2 两组治疗前后ADL评分对比（分，±s）

2.3 血清细胞因子 治疗前，两组患者的血清细胞因子比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组Hs-CRP、IL-6、HGF均下降（P＜0.05），且同期观察组显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后Hs-CRP、IL-6、HGF对比（±s）

表3 两组治疗前后Hs-CRP、IL-6、HGF对比（±s）

2.4 生活质量 治疗后，观察组生命活力、生理功能、情感职能、社会功能、精神健康、总体健康评分均显著高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后SF-36评分对比（分，±s）

表4 两组治疗前后SF-36评分对比（分，±s）

3 讨论

急性脑梗死的主要病因是脑血管动脉粥样硬化导致管腔狭窄甚至闭塞，引起血栓形成导致急性局灶性脑组织损伤，出现神经功能缺损症状，严重时会引发神经细胞不可逆性凋亡，甚至导致残疾和永久性死亡。在急性脑梗死发生后，在急性期梗死病灶的中心坏死区与正常脑组织之间形成缺血半暗带，半暗带脑细胞具备短暂的生存能力，及时的血流再通，以挽救缺血半暗带脑组织，减少神经功能缺损的症状。否则，一旦缺血时间过长，半暗带脑组织将走向凋亡，脑梗死面积进一步扩大，神经功能缺损症状将会加重。因此，尽早恢复血流再通，挽救缺血半暗带，成为急性脑梗死治疗的关键。临床常用的急性脑梗死治疗方法包括静脉溶栓、抗凝、抗血小板聚集、改善微循环、营养神经等。其中时间窗内的药物静脉溶栓治疗是紧急有效的治疗方法。药物阿替普酶是急性脑梗死静脉溶栓的常用药物，其作用确切且出血发生风险较其他静脉溶栓药物要小。众所周知，阿替普酶的药物半衰期较短，约75%的急性脑梗死患者应用阿替普酶治疗后仍然容易遗留神经功能障碍，常常不能达到预期的治疗改善效果[5]。在急性脑梗死临床治疗中，需联合应用阿加曲班、丁苯酞等药物，治疗效果较单用阿替普酶更有效[6]。丁苯酞是近年来我国自主研发一种新药，适用于治疗脑缺血，增加脑细胞的线粒体功能的恢复，促使脑组织恢复血流灌注，从而减轻脑细胞的损害[7]。

通常大脑在出现急性缺血的9 min内，脑组织细胞会逐渐缺血性坏死，周边形成缺血半暗带，只有帮助患者尽快恢复血流灌注才可保障缺血位置神经细胞存活，否则便直接转化为梗死中心[8]。在脑细胞急性缺血缺氧3 h内采取溶栓治疗可有效减少神经功能缺损，帮助缺血半暗带内脑组织细胞逐渐恢复，及时重建正常血运。因此临床治疗急性脑梗死的关键在于尽早帮助患者血管再通，让血液实现有效再灌注，降低继发性神经功能损伤风险[9]。当前溶栓治疗属于首选方式。本次研究中应用的rt-PA为典型溶栓药物，也被称为阿替普酶，是组织纤溶酶原激活物，主要成分为糖蛋白。该药物在溶栓治疗状态下能够通过纤维蛋白和赖氨酸残基的结合，作用于纤溶酶原使之被激活并转变为纤溶酶，帮助溶解血栓[10]。阿替普酶可有效减少侧支循环的阻力，抑制血小板的聚集，改善患者的血液黏稠度，促进血液微循环，促进缺血缺氧继发导致损伤的脑组织半暗带的脑细胞功能快速恢复[10-11]。相较于链激酶而言，rt-PA溶栓效果更好，出血风险更低。但由于rt-PA在溶栓治疗后存在再灌注损伤以及出血风险，因此对其临床使用造成了极大的限制，若联合神经保护制剂可显著提升脑组织的耐受性，降低因缺血造成的神经细胞受损程度，联合运用可有效提升静脉溶栓安全性[12]。

丁苯酞是人工合成的消旋正丁基苯酞，dl-正丁基苯酞是丁苯酞药物的主要成分，可通过提高脑血管内皮一氧化氮（NO）和前列环素（PGI2）水平，提高抗氧化酶的活性，抑制谷氨酸的释放，抑制细胞凋亡，对抗血小板的聚集，改善脑组织循环和能量代谢，进而起到治疗脑梗死患者的作用[13]。丁苯酞药物已经被证实在脑梗死缺血半暗带微循环中能够起到有效重构功能，能明显改善急性缺血性脑卒中患者神经功能的损伤，对于保护缺血缺氧部位细胞线粒体功能、缩小脑梗死面积、维持有氧代谢、提升血管内皮细胞中前列腺素Ⅰ和NO含量，抑制氢自由基组织损伤效果显著。丁苯酞能够对脑梗死急性期神经功能予以改善，减少障碍程度，改善微循环，促进梗死区侧支循环的建立，降低局部代谢产物堆积程度。相关研究证实，丁苯酞能抑制脑缺血再灌注损伤后梗死灶周边缺血半暗带区神经元半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）的表达，从而抑制神经元凋亡，起到神经保护作用；丁苯酞提炼于芹菜籽，具有对抗氧化酶活性的促进作用，能通过影响细胞外信号调节激酶通路来实现促进血管再生功能[14]。除此之外，丁苯酞还可对HSP10高表达加以诱导，减少迟发性神经元死亡，达到保护脑组织的效果。同时有研究证实了丁苯酞能改善患者的认知功能[15]。

本研究结果显示，观察组治疗7 d、治疗14 d时的NIHSS评分著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗7 d、治疗14 d时ADL评分显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，观察组hs-CRP、IL-6、HGF水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组治疗后的生命活力、生理功能、情感职能、社会功能、精神健康、总体健康评分均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，在常规溶栓治疗基础上联合丁苯酞药物可对急性脑梗死患者神经功能恢复及生活能力恢复起到积极的影响。