近十年中药穴位贴敷制剂研究评述❋

薛 晴， 丛竹凤， 向泽栋， 于小钧， 贺梦媛， 高 鹏， 代 龙， 高树中△

(1.山东中医药大学,济南 250355；2.山东省肿瘤防治研究院，济南 250117；3.滨州医学院，山东 烟台 264003)

中药穴位贴敷疗法是以中医经络学说为基础，将中药或中药提取物与适宜基质以及透皮吸收促进剂混合均匀后制成适宜剂型，贴敷于人体穴位的一种外治疗法。穴位贴敷疗法使药力直达病灶，毒副作用小，药物释放时间长，减少内服给药的不足。近年来临床应用广泛且疗效显著，但对制剂工艺及其作用机制研究较少。本文重点从穴位贴敷常用剂型、制备工艺与质量评价状况、作用机制、临床应用及疗效影响因素5个方面进行成果梳理与评述，以期为中药穴位贴敷制剂的发展提供新思路。

1 穴位贴敷药物剂型

中药穴位贴敷疗法在我国历史悠久，《周礼·天官》《五十二病方》《黄帝内经》《刘涓子鬼遗方》等医书均有相关记载，《理瀹骈文》的问世，更是极大地推动了外治膏药的发展[1]。近年来，新型贴敷材料的出现以及透皮吸收促进剂的研究，推动了中药穴位贴敷疗法剂型的新发展(见表1)。

1.1 穴位贴敷剂型发展阶段

1.1.1 散剂、饼剂、糊剂、丸剂 中药透皮吸收有许多古老剂型，如散剂、糊剂、饼剂、丸剂等。散剂是贴敷疗法中最基本的剂型，其接触面大，药量可随证增减，使用方便；饼剂则是药物粉末与适宜黏合剂调和压成饼状，可直接作用于皮肤且刺激性弱；糊剂药物释放缓慢，有效延缓作用时间；丸剂主要为药物与赋型黏合剂调和而成的球形或类球形固体制剂，其药力持久，使用便利。这一阶段贴敷剂型制作简单，使用方便，但存在黏附性差、含菌量大、有效成分不能全部溶出、生物利用度低等问题[2]。

1.1.2 膏剂、橡胶膏剂 由于古老剂型存在诸多问题，在对相关缺陷的逐步改进过程中发展产生了膏剂，一般分为软膏剂与硬膏剂。硬膏剂为固体膏剂，通过炼油、下丹成膏、去火毒等工艺制备，具有热敷与药效的双重作用，易于保存，作用持久，但药物疗效受其制作工艺影响较大，人体吸收药物量有限[2]。软膏剂为药物粉碎过细筛或经提取浓缩后的浸膏,加入适宜的基质调匀后敷贴穴位的一种半固体制剂，药物涂展性好，透皮吸收快，药效穿透力强，但黏着力弱，药物稳定性差[3]。与黑膏药相比，橡胶膏剂黏着力强，携带方便，可直接贴合皮肤，对衣物污染小，但膏层薄所容纳药物较少。

1.1.3 涂膜剂、凝胶剂、凝胶膏剂(巴布膏剂)、贴剂 与传统剂型比较，现代穴位贴敷药物剂型重视降低药物刺激性与致敏性，提高载药量与透气性，提高药物生物利用度，使药物作用迅速[4]。涂膜剂应用、制作均较为简单且可以保护创伤面；凝胶剂质量稳定，药物包容性好、无致敏性，可起到缓释、控释作用；贴剂载药量大，黏附性好，不会污染衣物[5]；凝胶膏剂(巴布膏剂)作用迅速，使用方便，剂量准确，已开始广泛应用[6，7]。通过现代剂型改良，可以充分发挥中药内病外治的独特疗效，扩大了穴位贴敷临床应用疗效与范围。

表1 穴位贴敷剂型发展及其特点比较

1.2 穴位贴敷剂型应用现状

在CNKI数据库中，以“中药凝胶剂”“中药巴布膏剂”“中药橡胶膏”“中药涂膜剂”“外用散剂”等相关词汇为主题，共检索到近10年文献398篇。图1表明，近年来巴布膏剂、凝胶剂等已成为中药外用剂型研究的重点内容。

图1 近10年穴位贴敷剂型应用占比

2 穴位贴敷制剂制备工艺与质量评价

制剂制备是影响穴位贴敷疗效的一个重要环节，主要包括对处方的筛选、基质成型以及制剂成型等工艺。

2.1 基质处方筛选

基质处方研究是穴位贴敷剂型研究的重点内容，筛选合理的基质处方组成与配比，才能得到效果良好的药物制剂。本文通过CNKI数据库对近10年基质筛选有关文献进行检索，发现基质筛选方法主要有正交试验、均匀试验、响应面试验设计等，评价指标多以感官评价结合理化指标为主(见表2)。

正交试验通过正交表可以简便高效地找出最优水平组合，均匀设计法考虑试验点分散的均匀性减少试验次数，星点设计、Box-Behnken试验设计精度高，可以灵敏地考察各因素间的交互作用，通过以上方法，使得筛选结果更加可靠，实用性增强。

2.2 主要剂型成型工艺

2.2.1 涂膜剂的成型工艺 涂膜剂是药物溶解于成膜材料、涂抹于患处时形成薄膜的一种剂型，其成膜时间与皮肤贴合性能、外观质量与成膜材料性质及药物与基质配比等因素有关。杨姗等[9]利用正交实验得到三七涂膜剂最佳成型工艺为三七总皂苷粉末1.25 g，PVA-124 7 g，甘油6 mL，95%乙醇25 mL。赵珂等[19]根据正交实验证实，通过聚乙烯醇6.0 g，甘油2 mL，乙醇∶水1∶1工艺制备的裸花紫珠涂膜剂外观性状、稳定性以及耐热耐寒性良好。通过文献分析成膜材料主要是聚乙烯醇、聚乙烯吡烷酮等，添加顺序一般为先溶解膜材料，将溶于溶液的药物直接加入，饮片先制成提取液而后加入到膜材料液中。

表2 穴位贴敷剂型基质处方筛选与评价指标列举

2.2.2 凝胶剂的成型工艺 凝胶剂是药物与辅料制成的半固体或稠厚状液体制剂，按照基质不同可分为水性凝胶和油性凝胶[20]。膏体含水量、搅拌速度与时间以及各组分加入顺序等均会影响成型工艺[21]。凝胶膏剂基质配比不同，成型工艺不同，一般来说先配制水凝胶基质，将溶于水的药物溶于部分水或甘油中，不溶于水的药物先研细分散于少量水或甘油，再与基质混合均匀。谷仿丽等[22]通过单因素与正交实验，证实将占总体积1%的白及和0.2%的羟苯乙酯加入到1%的卡波姆基质中,再加入8%的聚乙二醇-400和20%甘油混合均匀，调节pH 6.0～8.0之间为白及凝胶的最佳制备工艺。

2.2.3 凝胶膏剂(巴布膏剂)的成型工艺 巴布膏剂大多为处方制备，药物成分复杂，影响成型因素众多。薛彩红等[23]以外观、剥离强度、基质残留、皮肤黏附性等为考察指标, 采用正交试验设计优选出壮药六味巴布剂基质处方为聚乙丙烯酸钠-压敏胶-羧甲基纤维素钠-明胶-甘羟铝-甘油 (0.5∶1.0∶0.4∶0.1∶0.3∶3.0)，炼和温度60 ℃, 搅拌速率600 r/min为最佳成型工艺条件。通过文献报道可知，巴布膏剂基本制备过程为先将药物有效成分分散在适宜基质中，将物质涂布于背衬材料最后以防黏层覆盖，但不同巴布膏剂基质配比不同，应根据药物性质合理选择制备工艺。

2.2.4 橡胶膏剂的成型工艺 橡胶膏剂一般包括膏料层、膏面覆盖物以及背衬材料，常用制法包括溶剂法与热压法。溶剂法先将橡胶在炼胶机中塑炼成网状,在汽油中溶胀后移至打胶机中搅匀,依次加入凡士林、羊毛脂、氧化锌和松香等制成基质,再加入药物搅匀、涂膏、盖衬、切片[24]。传统热压法无需汽油，用处方中的油脂性药物浸泡胶片，但成品光滑度欠佳。有文献对传统热压法改进，无需精炼等步骤，其他基质和药物混合均匀后即可涂胶[25]。研究认为，热压法相对于溶剂法更加安全，减少药物损失，是橡胶膏剂的未来制备趋势[26]。

2.3 穴位贴敷剂型质量控制和评价

目前穴位贴敷剂型质量评价指标一般分为感官指标、理化指标以及生物学指标三大类。感官指标主要包括外观性状、残留性、皮肤追随性、涂展性等；理化指标主要有初黏力、黏度值、剥离强度、pH值以及有效物质含量等；生物学指标主要包括对皮肤的刺激性、毒性以及透皮实验效果等。本文对近10年该类剂型质量评价相关文献进行统计(具体见图2)。根据相关检索可知，现代研究应注重多指标相结合进行质量控制和评价，避免使用单项指标造成主观偏失。

图2 近10年穴位贴敷剂型质量评价指标占比

3 穴位贴敷作用机制

中药穴位贴敷疗法作用机制复杂，中医认为通过药物对穴位进行刺激，激发经络传导从而改善局部血液循环，改善机体状况[27]。随着对其作用机制研究的不断深入，较多实验研究证明腧穴具有独特的生理功能。

3.1 传统中医机制认识

《灵枢·海论》中指出：“夫十二经脉者，内属于脏腑，外络于肢节。”中医认为穴位贴敷为穴位、药物、经络三者共同作用产生疗效[28]。穴位是作用于体表的特殊部位，药物直接贴敷穴位可以增大局部药物浓度，有利于药物成分透皮吸收，并且通过穴位刺激可以激发经气，调整脏腑阴阳平衡，达到防病治病的目的[29]。经络更是连接人体内外环境的有效通路，通过经络的连接使人体成为一个各部分与功能相互联系的有机统一体，涵养全身。通过药物作用、穴位刺激、经络传导三者的共同作用，可以显著改善气血运行，使药物的有效成分直达相关脏腑，且能长时间持续释放，从而产生较强的药理效应[30]。穴位贴敷使得药物作用与穴位刺激相互促进、相辅相成，发挥了1+1>2的整体功效，获得单纯穴位刺激或单纯用药所不能达到的效果[31]。

3.2 现代医学机制研究

现代实验证明，穴位相比于非穴位区角质层薄、神经末梢丰富，具有外敏性及放大效应，生理功能独特，可以产生非穴位给药所不能达到的效果。张超等[32]以大鼠后肢太阴脾经三阴交、阴陵泉和血海穴区与非经非穴区的结缔组织为研究对象，发现腧穴区结缔组织面积所占比值明显大于非经非穴区。丁美红等[33]将参黄散贴敷于新西兰兔的神阙穴与非穴位区，通过检测大黄酸、厚朴酚在血浆中的浓度变化，证实神阙穴的药物吸收量显著优于非穴位区，并通过组织形态结构分析证实，穴位处皮肤角质层较非穴位处薄且毛囊数多。通过同轴X射线相位衬度CT技术观察健康兔子的中极和足三里，发现与周围的组织结构比较，这2个穴位区有明显微血管的积累[34]，使得局部血流量增加，比非穴位区皮肤温度更高，促进药物吸收[35]。有资料通过X射线荧光分析发现，穴位区与非穴位区微量元素含量也存在明显差别，微量元素富集范围与穴位区相对应[36]。刘霞等[37]以芥子碱为评价指标，通过离体实验显示，有效成分在穴位皮肤的单位面积累积透过量是非穴位皮肤的6.8倍，皮肤稳态透皮速率是非穴位的6.1倍，离体透皮实验和在体渗透实验中,穴位区皮肤药物滞留量均大于非穴位区，由此证明穴位区在药物渗透、吸收、贮存方面均优于非穴位区。研究发现，脏腑的病理变化往往引起局部腧穴的异常现象，如形态和感觉异常、体表高温以及低电阻等生物特性改变、组织细胞化学成分变化等，对于疾病的诊断及治疗都有重要意义[38]。经穴对于维持药物浓度、促进药物吸收起着非常重要的作用。通过现代研究进一步阐明其作用机制，可以为穴位贴敷的使用提供科学依据[39]。

4 穴位贴敷临床应用

本文在CNKI数据库通过临床应用相关检索，共检索到近10年有效文献356篇(如图3)，穴位贴敷目前主要用于治疗呼吸系统疾病。除此之外，通过穴位贴敷也可用于治疗消化系统、风湿免疫系统、心血管系统等疾病。

图3 穴位贴敷近10年临床应用占比

4.1 呼吸系统疾病

通过穴位贴敷，可以有效治疗慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、过敏性鼻炎等多种呼吸系统疾病。邵斌等[40]将120例慢性阻塞性肺病患者分为采用常规西医治疗的对照组，与在此基础上联合穴位贴敷的治疗组，结果显示治疗组总有效率92.7%, 对照组85.0%。刘佳佳[41]采用常规方法治疗对照组60例支气管哮喘患者，治疗组60例患者采用穴位贴敷疗法，治疗组总有效率96.7%,对照组83.3%，通过穴位贴敷能明显改善患者炎症因子水平及肺功能。胡艳[42]用口服氯雷他定片对51例对照组过敏性鼻炎患者进行治疗，观察组在此基础上联合中药穴位贴敷治疗，观察组治疗总有效率96.08%，高于对照组的80.39%，临床治疗效果显著。

4.2 消化系统疾病

李淑兰[43]将40例消化性溃疡患者随机分为2组，实验组在常规药物治疗上配合穴位贴敷疗法，其治疗总有效率及再生黏膜功能学成熟度明显优于常规组。郑建凯等[44]对102例脾虚气滞型功能性消化不良患者治疗中，对照组采用艾司奥美拉唑镁肠溶片合枸橼酸莫沙必利方法治疗,治疗组在此基础上外加穴位贴敷治疗，治疗组总有效率86.27%，明显高于对照组的74.51%，胃半排空时间低于对照组，胃窦收缩频率与幅度均高于对照组。临床研究证实，穴位贴敷还可以用来治疗结肠炎、肠易激综合征等多种消化系统疾病。

4.3 风湿免疫系统疾病

王志坚[45]将40例风湿免疫患者随机分为观察组与对照组，20例口服来氟米特,观察组联合穴位贴敷疗法，观察组治疗有效率90.0%，对照组仅为75.0%。汪洪波等[46]将64例类风湿关节炎湿热痹阻证患者作为对照组，采用甲氨蝶呤联合来氟米特治疗，观察组64例患者在此治疗基础上外加穴位贴敷疗法，观察组总有效率92.18%，对照组71.87%，观察组基线期后症状评分及晨僵时间明显低于对照组。此外，穴位贴敷对于治疗痛风关节炎、膝骨关节炎也具有良好的效果[47]。

4.4 心血管系统疾病

研究发现，穴位贴敷在治疗高血压、冠心病、眩晕以及失眠等方面疗效良好且副作用小。杨帆等[48]利用中药丹参膏穴位贴敷治疗冠心病心绞痛130例，采用常规西医基础治疗的对照组心绞痛、心电图疗效总有效率分别为83.1%和87.7%，明显低于在此基础上给予中药丹参膏穴位贴敷治疗观察组的95.4%和98.5%。结果显示，通过穴位贴敷可有效缓解病情，改善心功能。唐善慈[49]常规西医规范治疗难治性高血压患者40例，观察组40例在此基础上给予穴位贴敷治疗，观察组总有效率97.50%，显著高于对照组82.50%。陆舒婷等[50]通过内容分析法总结出针对高血压病不同病型的取穴及用药规律，结果显示穴位贴敷作为高血压病的辅助治疗手段, 已得到广泛应用。陈小敏[51]曾对134例失眠患者匹兹堡睡眠质量指数、疲劳量表-14、抑郁自评量表及焦虑自评量表评分，结果给予穴位贴敷治疗的观察组各项指标均低于对照组远红外磁疗贴治疗效果。

4.5 其他应用

穴位贴敷还可以用于治疗肝郁痰凝型乳腺增生[52]、肾小球肾炎[53]、甲状腺结节[54]，缓解术后疼痛与呕吐等疾病[55]。

5 穴位贴敷疗效影响因素

中药穴位敷贴是药物经皮肤吸收发挥药理作用，从而达到治疗疾病的目的，其疗效主要与药物性质、剂型选择、皮肤状态、透皮吸收促进剂、敷贴穴位和时间等因素有关。

5.1 药物选择

穴位贴敷制剂的疗效受处方配伍及剂量影响较大。如韩怡等[56]利用高效液相色谱法发现，与积雪草单提液相比不同比例的积雪草-大黄对羟基积雪草苷溶出率影响较大，其溶出率随大黄比例增加而降低。中药来源复杂，不同来源药物成分存在差异，其疗效有所差别。孙冬梅等[57]通过高效液相色谱法对不同来源的淫羊藿进行淫羊藿苷含量考察，结果显示不同来源及同一来源不同产地中药淫羊藿中所含淫羊藿苷含量差别较大。此外，药物粉碎粒度影响药物疗效，粒度过细会造成毛孔堵塞，影响药物经皮肤渗透性，过粗则阻碍药物成分释放[58]。

5.2 剂型选择

李晓屏[59]将201例支气管哮喘缓解期患者分为2组，通过临床疗效发现，巴布贴膏剂穴位贴敷治疗该病比传统贴剂疗效确切且皮肤不良反应小，患者易于接受。谢彬等[60]以离体大鼠皮肤为屏障进行体外透皮试验，结果显示敷胸方巴布剂体外吸收效果优于敷胸方膏，累计渗透率高。由此可知，近年来涂膜剂、巴布膏剂等新型剂型的产生，增大了药物吸收速度与程度，提高了贴敷疗效[61]。

5.3 皮肤状态

皮肤起到屏障作用，可以防止体内有益物质丧失与阻止有害物质进入体内。穴位贴敷药物需经过皮肤吸收才能进入体内发挥疗效，改善皮肤表面状态，可在一定程度促进药物吸收的程度与速度[62]。一般来说，增加皮肤表面温度、提高皮肤水合状态，可以加快药物渗透速度。

5.4 贴敷时间

张雪兰等[63]将90例慢性阻塞性肺病稳定期患者分为3组，分别进行2 h、4 h、6 h不同持续时间的贴敷。通过临床效果发现，贴敷时间持续4 h时不仅可以明显改善患者症状，还具有较高的稳定性。由此可知，贴敷时间影响药物疗效，也并非贴敷时间越久疗效越好。另外不少研究表明，不同节气使用穴位贴敷治疗总有效率具有显著差异，三伏天疗效优于其他时间段，近年来采用三伏贴进行冬病夏治深受欢迎[64]。

5.5 贴敷穴位

中医认为药物讲求归经属性，药物作用于不同穴位时对于治疗不同疾病疗效具有明显差异。通过对1998～2018年相关文献进行数据挖掘可知，呼吸系统疾病治疗中肺俞、定喘、膈俞、膻中、天突等腧穴使用频次最高疗效最好，而对于运动系统疾病多选用犊鼻、内膝眼、肾俞等穴位，循环系统疾病多选用心俞、肺俞和膻中[65]。

5.6 透皮吸收促进剂

穴位贴敷药物经毛细血管吸收进入体循环发挥疗效，而皮肤角质层是阻碍药物吸收的天然屏障，常用透皮吸收促进剂(促透剂)提高药物吸收效果。

5.6.1 天然促透剂 植物挥发油具有促进吸收的效果，天然促透剂多为含挥发油的物质，可以起到促渗与治疗的双重作用，已成为经皮给药制剂的热点研究内容。如薄荷醇是薄荷挥发油的主要成分，通过影响皮肤角质形成细胞中磷脂酶活性而产生促透作用，提高穴位贴敷疗效[66]。桉叶、丁香、肉桂、川芎、白芥子、干姜等植物挥发油也具有明显的促透效果，随着研究不断深入，中药促进剂涉及的种类与数量也在不断增加，一般来说辛味药材、阳性药材挥发油有利于透皮吸收作用的发挥[67]。

5.6.2 合成促透剂 氮酮是经典的透皮吸收促进剂，在中药外用制剂中已经得到普遍应用。王景雁等[68]根据体外透皮实验显示，氮酮对中药外用制剂中亲脂性成分有良好的促渗作用。研究认为，阴离子表面活性剂能够改变角质层双分子层结构，非离子表面活性剂可以引起角质层脂质成分流动性的增加，在促透剂领域应用最为广泛[69]。常见的化学合成促进剂还有吡咯烷酮类、脂肪酸与醇类、亚砜类等[70]。

5.6.3 多元促透剂 随着促透剂研究的不断深入，一些天然与合成联用的多元促透剂逐渐产生，但并非所有多元促透剂的促渗效果均优于单独促透剂的使用，还要根据药物理化性质进行合理探讨。

6 讨论

中药穴位贴敷通过经络学说与中药的紧密结合，不仅具有经皮给药的优势及特点，还能通过穴位刺激增强机体的调节作用协同发挥药效，明显增强治疗效果。近年来，新型辅料的产生以及对透皮吸收促进剂的研究，推动了巴布膏剂、凝胶剂等新剂型的发展，提高了药物透皮吸收量。但目前对穴位贴敷的研究大多集中在临床疗效观察与经验总结上，对其作用机制、制备工艺等研究较为薄弱，且无规范的质量标准，因此应进一步加强对其机制及剂型改进的研究，建立高水平质量标准，进一步发掘穴位贴敷优势，联合现代经皮给药理论促进中药外用的发展，最终提高临床疗效。