先天性中胚层肾瘤5 例临床特点并文献复习

张冬冬 董佑红 袁晓军

1.上海交通大学医学院附属新华医院儿血液肿瘤科（上海 200092）；2.湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院肿瘤科（湖北襄阳 441000）

中胚层肾瘤 (congenital mesoblastic nephroma,CMN) 是起源于婴儿肾和肾窦的、较为罕见的、低度恶性的胚胎性肿瘤，发病率约1/50000，约占所有儿童肾脏肿瘤的3%，但其却是出生3个月内最常见的肾脏肿瘤[1-2]。文献报道CMN 中位确诊年龄为1 个月，约50%患儿在出生前或出生时被发现[3-4]。由于CMN 的发病率极低，且病人多为6 个月以下婴儿，大样本的临床试验难以开展，目前国内外尚无统一的治疗指南[5]。本研究对5例初发CMN患儿的临床资料、治疗方案及临床结局进行回顾性分析，并结合国内外研究进展，探讨该疾病的手术时机、化疗指征及方案选择，为CMN的临床治疗提供理论依据。

1 临床资料

2013 年1 月—2020 年12 月上海交通大学医学院附属新华医院儿血液肿瘤科共收治初发恶性肾肿瘤患儿176 例，其中仅5 例为CMN 患儿。诊断标准依据临床表现、影像学检查、组织病理学及分子生物学检查，组织病理学需经包含新华医院在内的至少两家三甲医院的病理科专家审核后统一诊断。荧光原位免疫杂交检测ETV 6-NTRK融合基因的表达情况。肿瘤分期参照国际肾脏肿瘤协会（National Wilm’s Tumor Study,NWST）2016年制订的NWST分期[6]。化疗方案参照国际儿童肾脏肿瘤协作组（International Society of Pediatric Oncology,SIOP）推荐方案[7]。对初诊患儿采用长春新碱（vincristine，VCR）、放线菌素D（ctinomycin D，Act-D）联合环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）的VAC 化疗方案；对于初治后复发的患儿予异环磷酰胺（IFO）、卡铂（CBP）联合依托泊苷（VP16）的ICE方案挽救治疗,化疗药物剂量根据患儿体质量调整，临床医师根据患儿化疗后不良反应的严重程度及耐受性酌情减量。具体化疗方案及药物剂量见表1。

表1 化疗方案及药物剂量

根据术前影像学检查、术中所见和术后病理（包膜是否完整、有无肾窦软组织浸润、淋巴结有无侵犯、手术切缘是否阳性）进行病理分期，并根据治疗后影像学复查结果进行疗效评价。对于新辅助化疗患儿，根据肿块缩小比例进行疗效评价；对于术后切缘阳性或术后存在残余病灶的患儿，每3 周期术后化疗后进行一次影像学检查，明确残余病灶缩小情况及有无局部复发进行疗效评价。对于I、II 期术后完全切除的患儿，每3月复查1次腹部彩超，随访时间至少1 年；对于III 期患儿，结束治疗后第1 年每3 个月复查1 次腹部彩超，每6 个月复查1 次腹部MRI 平扫，第2 年起每6 个月复查1 次腹部彩超，保证至少随访3年。

5 例CMN 患儿中4 例男婴，1 例女婴；3 例在33～38 周产检时发现且ETV 6-NTRK阴性，2 例ETV 6-NTRK阳性患儿确诊年龄>6 个月。5 例患儿均为单侧起病，确诊时肿瘤体积偏大，肿瘤最大径在6～15 cm之间，腹部包块明显。3例产前发现肾脏肿块出生后早期确诊的患儿病理类型为经典型或混合型，而2例确诊年龄>6个月的患儿病理类型均为细胞型。患儿的分期及详细治疗方案及预后见表2。

表2 患儿临床资料

5 例患儿中I、II 期各1 例，III 期3 例。所有患儿均接受手术切除治疗。4 例术前评估为可完整切除者予以全肾切除术；1例因肿块较大，无法保证完整切除，先予2 周期新辅助化疗，待肿块缩小后予以完整切除。I 期患儿手术完整切除后随访；II 期患儿1 例，手术切除后病理类型提示具有上皮样形态的细胞型CMN,考虑上皮样形态的肿瘤易出现复发转移[8]，追加9 周期VAC 方案化疗，患儿在第3～4 周期出现IV 度骨髓抑制，因此在后5 周期化疗时予以剂量调整（减量至75%）后完成化疗；3例III期患儿中2例细胞型、1例混合型，术后均予9周期VAC方案化疗。5 例患儿均未出现严重的术后并发症。化疗常见不良反应多为不同程度的骨髓抑制，病例1因出现2 次以上IV 度骨髓抑制后，后续化疗剂量减量；病例5在化疗后出现转氨酶升高，经对症治疗后好转。

I 期患儿术后切除随访1 年无复发，3 例III期患儿在结束治疗后随访期间均未复发。II 期患儿因病理类型较差，在结束治疗1 年后复查时发现局部复发，予ICE 方案化疗2 周期后再次手术切除，随访2年第3次复发后失访。

2 讨论

CMN于1967年首次被Bolande等发现并命名，也曾被称为“胎儿肾间叶错构瘤”“肾平滑肌样错构瘤”，是起源于肾、肾窦的纤维母细胞性肿瘤[9-11]。CMN多见于婴幼儿，超过15%的患儿在产前确诊[12]，但临床也有成人患病的报道[13-14]。

CMN 最常见的临床表现是腹部包块，部分患儿表现为腹胀，其次是高血压和肉眼血尿[1]，一些少见症状如高钙血症、高肾素血症也见诸于文献报道[15-16]。CMN为低度恶性肿瘤，目前尚未有初诊时即发生淋巴结及远处转移，或两侧肾脏同时发病的报道[5]，但少数患儿在复发时出现肺、肝、脑等脏器转移[17-18]。

CMN主要分为经典型、细胞型和混合型。经典型CMN 常见于小婴儿或新生儿，而细胞型CMN 多见于较大婴儿[19]。本研究中确诊的3例新生儿均为经典型或混合型，2例细胞型CMN患儿确诊年龄均>6个月，这与文献报道相符。细胞遗传学研究发现，约71%的细胞型CMN 存在11 号染色体三倍体和ETV6-NTRK融合基因[20-21]。染色体t(12;15)(p13;q25)移位导致11 号染色体三倍体和ETV 6-NTRK融合基因的形成。CMN 与婴儿型纤维肉瘤（infantile fibrosarcoma,IFS）在形态学上相似，且都具有相同的ETV6-NTRK融合基因。文献报道IFS对化疗敏感，且对NTRK 抑制剂具有较高的反应率，因此部分学者认为CMN的临床治疗可参考IFS[22-23]。

尽管有文献报道一小部分CMN 患者的肿块不经临床干预可自然消退[24]，但手术仍是CMN 最主要的治疗手段。国外研究表明，仅接受单纯肾切除术的CMN患者，5年的总生存率约为95%[19-25]。CMN通常浸润性生长，早期快速切除是治疗的关键。局限性肿瘤选择全肾切除术，因CMN倾向于周围组织浸润，需常规清除肾周脂肪；肿瘤或肾周脂肪切除不完全需要再次手术；若肿瘤体积过大，无法保证完整切除时，可予2周期（6周）新辅助化疗后再决定是否手术。I、II期患儿约占所有CMN的80%，对于此类患者，单纯手术切除即可达到治疗目的[12，19]。

CMN预后不良相关的指标主要是III期、病理分型为细胞型。一些研究表明发病年龄>3个月也是预后不良因素之一，但发病年龄>3个月患儿多见于细胞型，因此，也可将该指标归纳为病理分型为细胞型之中[19]。对于该类患儿，手术时机的把握以及术后是否需要追加辅助治疗仍存在争议。本研究中，1例组织学形态为上皮样、病理类型为混合型、分期II期的CMN患儿,在肿瘤完整切除且追加辅助化疗的情况下，于1年后出现局部复发和骨转移，考虑与上皮样CMN易转移且具有潜在侵袭性特性相关[8]。因此，组织病理为上皮样形态可能也是预后不良的指标之一，但仍需大样本的研究证实。

随着患儿年龄的增长，肾母细胞瘤发病率逐渐增高，而CMN发病率逐渐下降，当患儿发病年龄>6个月时，CMN可能与肾母细胞瘤混淆[3]。对于发病年龄>6个月、肿块较大无法完整切除或一般情况差且麻醉风险较高时，术前先予2周期的化疗，待肿瘤体积缩减后再手术是临床常用的治疗手段[19]。

考虑到CMN 患儿多为1 岁以下婴儿以及放疗的短期和远期并发症（如增加化疗药物毒性、影响患儿生长发育、继发第二肿瘤）等风险，III期细胞型CMN 的初诊患儿一般不推荐术后放疗。术后辅助化疗是否能降低III期细胞型CMN患者的复发率仍需大样本的临床研究。英国儿童癌症和白血病协作组（Children's Cancer and Leukemia Group,CCLG）一项临床报道表明，6例III期患儿（2例细胞型，3例混合型）在接受单纯肾切除术后随访4 年内均未复发）[19]。然而德国儿科肿瘤协作组（Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie,GPOH）的系列报道表明，在5例III期患儿，接受术后辅助化疗后的3例在随访4年内均未复发，而另外2例单纯手术患儿则出现复发[19]。一项关于CMN 的荟萃分析表明，III期细胞型CMN患儿单纯手术的复发率远远高于手术联合术后辅助化疗（58%对29%）[5]。因此，笔者认为对于III 期细胞型和混合型CMN 患者，术后辅助化疗十分必要。

本研究选用了VAC 方案作为术前和术后化疗方案，尽管该方案化疗相关毒性相对较小且临床反应率高，但方案中包含烷化剂环磷酰胺，该药物有性腺毒性及致畸效应，影响婴幼儿的生长发育并有继发第二肿瘤的风险。鉴于以上所述烷化剂联合方案的近期及远期并发症，参照SIOP肾脏肿瘤治疗2016年专家共识[26]，笔者推荐VA 方案（9 周期）作为CMN 的术后辅助化疗方案。对于局部复发的CMN患者，可考虑再次手术或二线化疗后手术或放疗，但放疗的选择应该个体化[17]。已有研究表明，远处转移的细胞型CMN 患者对于NTRK 抑制剂劳拉替尼等有效，小分子靶向药物可作为ETV6-NTRK3阳性患者的选择之一[27-28]，分析了国外CMN 临床研究（病例数超过25 例）中所采用的治疗方案和相应的临床结局（表3）；结合国内CMN 的治疗现状[29-31]，概括性地提出了CMN的治疗标准（图1），以期为国内CMN的治疗提供理论依据。

表3 国外CMN临床研究汇总

图1 CMN 治疗策略

综上所述，CMN 是婴幼儿期最常见的肾脏肿瘤，总体生存率高。I、II期患儿单纯肾脏切除有较好的基本控制效果；对于III 期经典型患儿，术后可选择定期随访；III期细胞型和混合型的患儿推荐术后追加9周期的VA化疗；复发转移者如果存在ETV6-NTRK3阳性，小分子靶向药NTRK抑制剂仍有不错的疾病控制率。