血栓弹力图在肺炎支原体肺炎患儿病情评估中的应用价值

桂晶晶，金阿全，万瑜，赵轩，朱琳杰，赵逸东，姚嘉琦，张力文，黄志英*

肺炎支原体（MP）是诱发儿童社区获得性肺炎（CAP）的重要病原体之一，肺炎支原体肺炎（MPP）患儿占住院CAP患儿的32.4%～39.5%，且所占比例呈逐年增高趋势［1-2］。重症肺炎支原体肺炎（SMPP）易诱发肺不张、支气管扩张、肺栓塞、闭塞性细支气管炎等严重后遗症，还会导致脑炎、心肌炎、噬血细胞综合征、血栓形成等多种肺外系统损伤，严重危害患儿健康，近年来继发于MP感染的血栓形成报道越来越多［3］。临床上常规凝血主要检测整个凝血过程中的一个孤立部分，缺乏灵敏度；血栓弹力图（TEG）是一种开始于20世纪八九十年代的凝血检测方法，能更全面、动态地反映凝血、纤溶过程，其样本需求量少、方便快捷，更适于评估儿童凝血。目前国内外有关TEG在MPP患儿中应用的相关研究较少，本研究通过探讨TEG在MPP患儿病情评估中的应用价值，旨在为临床MPP患儿病情评估提供新的指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取 2019 年 7 月至 2021 年 7 月在常州市第二人民医院儿科治疗，并符合《诸福棠实用儿科学》［4］中 MPP 诊断标准的 MPP 患儿 212 例为研究对象。根据患儿病情严重程度将其分为重症 MPP（SMPP）组52例与非 SMPP 组160例。SMPP 组患儿纳入标准：符合《儿童社区获得性肺炎诊疗规范（2019 年版）》［5］重症肺炎诊断标准的MPP患儿。其余MPP患儿纳入非SMPP组。排除标准：（1）患儿入院7 d内发现合并其他病原体感染；（2）合并先天性心脏病、严重肝脏或肾脏疾病、川崎病、过敏性紫癜、结缔组织病、先天性凝血因子异常、肌萎缩、癫痫；（3）采血前15 d内使用抗血小板或抗凝药物者；（4）长期使用激素者；（5）临床资料不完整者。本研究已获常州市第二人民医院豁免知情同意，通过医学伦理委员会批准（伦审号：2021YLJSC017）。

1.2 资料收集 收集患儿入院一般资料及入院后检测结果。（1）一般资料：包括性别、年龄、诊断报告；（2）入院后检测结果：包括血 小 板 计 数（PLT）、常规凝血参数〔凝 血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、 抗 凝 血 酶Ⅲ（AT- Ⅲ）、D- 二聚体（D-D）〕、TEG参数〔反应时间（R）、凝血形成时间（K）、凝固角（α 角）、最大振幅（MA）、最大振 幅 后 30 min 纤 溶 指 数（LY30）、凝血综合指数（CI）〕。PLT及常规凝血指标采用日本希森美康集团型号为CS5100的分析仪及配套试剂进行测定，TEG指标采用美国Haemoscope公司（型号：TEG5000）血栓弹力图仪及配套试剂测定，测定均严格按厂家操作说明书进行。

1.3 统计学方法 采用SPSS 25.0统计学软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以相对数表示，两组间比较采用χ2检验。采用Pearson相关性分析对正态分布的计量资料进行相关性分析，采用Spearman相关性分析对不符合正态分布的计量资料进行相关性分析，相关性强弱由相关系数r（rs）表示（r＞0为正相关，r＜0为负相关；|r|＜0.4为弱相关，0.4～0.7之间为中度相关，＞0.7为强相关）。采用多因素Logistic回归分析探讨影响MPP患儿病情的影响因素，采用受试者工作特征（ROC）曲线分析评价影响因素对MPP患儿病情的预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 共纳入MPP患儿212例，平均年龄（4.5±2.3）岁，男107例（50.4%）、女105例（49.6%）；SMPP组患儿52例，平均年龄（4.7±2.2）岁，男23例（44.2%）、女29例（55.8%）；非SMPP组患儿160例，平均年龄（4.5±2.4）岁，男84例（52.5%）、女76例（47.5%）。两组性别及年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组PLT及常规凝血参数比较 与非SMPP组比较，SMPP组PT、INR、FIB、D-D均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组PLT、APTT、TT和AT-Ⅲ比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组血小板计数及常规凝血参数比较Table 1 Comparison of platelet count and routine coagulation parameters between children with severe and non-severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia

2.3 两组TEG参数比较 与非SMPP组相比，SMPP组R、K均降低，MA、CI、α角均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组LY30比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组TEG参数比较Table 2 Comparison of parameters of thromboelastography between children with severe and non-severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia

2.4 TEG参数与常规凝血参数、PLT的相关性分析MA与PLT、FIB呈中度正相关，与PT呈弱正相关（P＜0.05）；R与APTT呈弱正相关（P＜0.001），与PT无明显相关（P＜0.05）；K与PLT、FIB呈弱负相关（P＜0.05），α角与PLT、FIB呈弱正相关（P＜0.05）；LY30与D-D无明显相关（P＞0.05）；CI与D-D呈弱正相关（P＜0.001）。见表3。

表3 TEG参数与常规凝血参数及PLT的相关性分析〔r（rs）值〕Table 3 Correlation analysis of thromboelastography parameters with platelet count and routine coagulation parameters

2.5 影响MPP患儿病情的多因素Logistic回归分析及ROC曲线分析 以分组情况为因变量（赋值：SMPP组=1，非SMPP组=0），纳入表1、表2中组间差异有统计学意义的指标（PT、INR、FIB、D-D、MA、R、K、α 角、CI）为自变量（赋值：均为实测值），多因素Logistic回归分析结果显示，CI〔OR=5.698，95%CI（3.329，9.753），P＜0.05〕、D-D〔OR=5.061，95%CI（1.724，14.859），P＜0.05〕是 MPP患儿病情的影响因素，两者联合所得的MPP患儿病情预测模型CI+D-D为：Y=1.777CI+1.624D-D-5.264，见表 4。分别绘制CI、D-D、CI+D-D预测MPP患儿病情的ROC曲线，结果显示，CI、D-D、CI+D-D预测MPP患儿病情的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.885〔95%CI（0.830，0.941）〕、0.716〔95%CI（0.632，0.799）〕、0.901〔95%CI（0.850，0.952）〕，最佳截断值分别为2.05、0.545、-0.65，灵敏度分别为0.750、0.615、0.769，特异度分别为0.907、0.784、0.914，见图 1。

图1 MPP患儿病情影响因素的ROC曲线Figure 1 ROC curve of theperformance of clotting index，D-dimer，and the combination of them in predicting Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children

表4 MPP病情影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children

3 讨论

MPP的发病机制包括MP直接侵袭、炎性因子释放及免疫损伤等的共同介导。MP几乎可累及身体任何部位，并可发展为广泛的肺外症状。血栓形成是MP感染所致肺外症状之一，在SMPP患儿中并不罕见［6］，MP可通过影响局部血管壁直接导致血栓形成，亦可造成全身高凝状态间接导致血栓形成［7］。MP所致高凝状态的具体机制尚不清楚，目前有以下几种理论：（1）部分继发于MP感染的血栓形成患者抗磷脂抗体阳性［8-9］，包括抗心磷脂抗体、β2糖蛋白抗体和狼疮抗凝抗体，可与质膜上的磷脂结合蛋白发生反应，促进血液高凝［10］；（2）激活了补体系统［11］，补体系统在病理生理情况下的过度激活会引发炎症和组织损伤，并启动凝血系统，导致血液高凝；（3）部分MP感染引起血栓形成的患者血液中存在冷凝集素［12］，冷凝集素造成的溶血可发生于温度较低的肢端末梢，加重血管内皮损害和炎性反应，促进血液高凝［13］；（4）蛋白C可使活化的凝血因子Ⅴ、Ⅷ失活来抑制血栓形成，蛋白S为此过程的辅因子，感染MP后可致肝功能异常［14］，导致蛋白C、S减少，促进血液高凝；（5）感染MP后可激活单核细胞［15］，单核细胞可通过促进凝血酶生成及血小板聚集等导致血液高凝状态。

常规凝血中PT主要代表外源性凝血因子功能，INR可对PT进行标准化报告，而不受研究中心及不同化验室影响。本研究发现，与非SMPP组相比，SMPP组PT、INR有所升高（P＜0.05），提示与非SMPP患儿相比，SMPP患儿外源性凝血因子功能下降。TEG中R代表所有凝血因子的整体功能，本研究显示与非SMPP组相比，SMPP组R明显降低，提示整体凝血因子功能增强，结合PT、INR结果提示内源性凝血因子整体功能增强。FIB即凝血因子Ⅰ，是一种由肝脏合成的大分子糖蛋白，可以促进血小板聚集、红细胞黏附和血栓形成。国内研究表明，根据FIB水平可评估CAP患者病情严重程度，并判断患者预后情况［16］。本研究发现，SMPP组较非SMPP组FIB升高，提示与MPP患儿相比，SMPP患儿凝血功能亢进。FIB经凝血酶水解后形成的纤维蛋白单体交联可形成纤维蛋白凝块，D-D是纤维蛋白凝块被纤溶酶水解形成的纤维蛋白特异性降解产物，为产物中的最小片段，其水平增高反映凝血和纤溶系统的激活，能作为反映体内血栓形成的指标之一。D-D水平较高的MPP患者临床症状更严重，需要更长时间的治疗［17］，血清D-D水平较高的患者更易发展为难治性MPP及合并并发症，是SMPP的早期预测指标［18］。本研究发现与非SMPP组相比，SMPP组D-D明显升高，提示SMPP患儿更易继发血栓形成。

常规凝血检测排除了血小板参与情况下的血浆，不能完整反映凝血过程，而PLT只能反映血小板的数量，不能反映血小板的整体功能，TEG通过检测凝血过程中血凝块的黏弹性变化，记录凝血因子激活、血凝块形成、纤维蛋白溶解的整个过程，相较于常规凝血检测能更全面地反映患儿的凝血状态。近年来，TEG已逐渐应用于儿童创伤性疾病、系统性红斑狼疮、川崎病、弥散性血管内凝血、脓毒血症等患者的病情评估。TEG现也逐渐应用于COVID-19患者的病情评估中。现有研究发现，高凝是COVID-19患者死亡的重要危险因素［19］，而TEG比常规凝血更适用于COVID-19患者的病情评估及抗凝治疗［20］。目前国内外关于TEG在MPP患儿中的研究较少，本研究发现与非SMPP组相比SMPP组TEG参数中MA、α角、CI升高，R、K降低，其中CI是MPP患儿病情的影响因素，ROC曲线分析提示其对MPP患儿病情有一定预测价值。

TEG中MA主要受血小板（约占80%）及FIB影响，本研究显示MA与PLT、FIB呈中度正相关；血小板可以为凝血过程提供磷脂表面，从而参与凝血酶原的形成，本研究显示MA与PT亦有较弱相关性。R受所有凝血因子影响，本研究显示R与APTT呈弱正相关。K、α角主要与FIB及部分血小板功能有关，本研究显示K、α角与FIB、PLT有弱相关性。CI是对整个凝血过程进行评价的综合指标，本研究显示其与D-D有弱相关性。总体而言，在MPP患儿中TEG参数与常规凝血参数的相关性并不高，可能与临床上常规凝血主要检测凝血过程中的一个孤立部分，而TEG检测凝血、纤溶整个过程有关，提示两者在MPP患儿凝血功能及病情评估中不能相互替代。

多因素Logistic回归分析结果显示，CI、D-D均为MPP患儿病情的影响因素，ROC曲线分析提示AUC CI+D-D＞CI＞D-D，AUC可反应各指标预测MPP患儿病情的准确性，一般认为AUC为0.5～0.7时预测准确性较低，0.7～0.9时预测准确性中等，大于0.9时预测准确性较高。本研究显示CI、D-D的AUC均在0.7～0.9之间，且CI＞D-D、CI+D-D的AUC大于0.9，提示TEG及常规凝血参数对MPP患儿病情均有中等预测准确性，TEG的预测准确性高于常规凝血参数，两者联合后预测准确性最佳。

综上所述：临床上可根据TEG、常规凝血参数来预测MPP患儿的病情，TEG的预测准确性更高，但TEG不能取代常规凝血参数，两者联合后预测准确性最佳。

作者贡献：桂晶晶进行文章的构思与设计，撰写论文；金阿全、万瑜进行研究的实施与可行性分析，数据收集；赵轩、朱琳杰进行数据整理，统计学分析；赵逸东、姚嘉琦、张力文进行结果的分析与解释，论文的修订；黄志英进行英文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。