季节及气温对缺血性心脏病患者消化道出血的影响研究

马亮，严海琳，肖雪，杨锦林

缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）可分为稳定型心绞痛和急性冠脉综合征（包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛）。因年龄、心脏基础疾病以及长期服用抗凝、抗血小板药物等，IHD患者在应激状态等刺激下易发生消化道出血（gastrointestinal bleeding，GIB）［1-4］， 而 GIB 严重者可影响血流动力学稳定，出现血容量减少甚至心肌灌注不足从而导致IHD［5］。研究显示，GIB的年发病率为0.5‰～1.5‰，死亡率约为11%［6］，且我国近年来IHD发病率呈明显上升趋势［7-8］。IHD合并GIB患者面临的心血管事件、胃肠道出血风险甚至死亡风险均比单一的IHD或GIB患者更高［5，9］。有研究表明，除了生活习惯、体力活动、情绪因素外，特定的气象条件对IHD的发病也有重要影响［10］。季节、气温等气象因素变化与GIB的发病关系密切［11-12］。由此推测，季节及气温可能会影响IHD患者GIB的发病率及死亡率。因此，本研究通过回顾性分析四川大学华西医院2014年1月至2018年12月收治的IHD合并GIB住院患者的临床资料与同期成都地区的季节、气温等气象因素的关系，针对性地为IHD合并GIB患者的预防、治疗和护理提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取四川大学华西医院2014年1月至2018年12月收治的符合纳入、排除标准的IHD合并GIB住院患者730例为研究对象。纳入标准（全部满足）：（1）年龄≥18岁；（2）诊断为IHD（包括稳定型心绞痛和急性冠脉综合征）；（3）入院诊断为GIB（表现为呕血、黑便或便血）。排除标准（满足其一）：（1）GIB与创伤或手术相关；（2）恶性肿瘤或者需长期行血液透析；（3）合并全身性血液系统疾病；（4）急性感染性疾病（如出血热）所致的GIB；（5）妊娠、哺乳期妇女。本研究经四川大学华西医院伦理委员会批准（2020年审496号），免除知情同意，符合赫尔辛基宣言。

1.2 研究方法 通过电子病历系统收集患者的基线资料，包括年龄、性别、吸烟史（连续或累积吸烟≥6个月）、饮酒史（时间≥1年，平均每天饮酒≥50 g）、经皮冠状动脉介入术（PCI）史、抗血小板药物应用史、抗凝药物应用史、是否合并高血压、是否合并糖尿病、是否合并慢性肾脏病（CKD）、是否合并慢性阻塞性肺疾病（COPD），以及入院时间、IHD类型（稳定型心绞痛和急性冠脉综合征）、消化道出血部位、离院方式（死亡结局）。从成都市气象局获取2014年1月至2018年12月成都市的气象信息：月平均高温、月平均低温、月平均气温、月温差。根据气候学通用的季节划分方法，结合成都地区的气象特点划分四季：春季（3—5月份）、夏季（6—8月份）、秋季（9—11月份）和冬季（12月—次年2月份）。

GIB分为非静脉曲张性上消化道出血、静脉曲张性上消化道出血、下消化道出血和不明原因GIB，不明原因GIB指经常规检查（包括胃肠镜、小肠钡剂造影、小肠CT等）仍未明确病因［13］。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法；符合正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；IHD合并GIB患者的住院人数与月平均气温、月温差的相关性采用Spearman秩相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同性别患者年龄分布情况及不同季节患者的一般资料比较 730例患者年龄31～102岁，平均年龄（72.8±11.3）岁；男493例，女237例，男、女性别比为2.08∶1。男、女性70～79岁年龄组的占比较高，分别为35.3%（174/493）和39.7%（94/237），见图1。春、夏、秋、冬四季患者的年龄、性别、饮酒史比例、PCI史比例、抗血小板药物应用比例、抗凝药物应用比例、合并高血压比例、合并糖尿病比例、合并CKD比例、合并COPD比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；春、夏、秋、冬四季患者吸烟史比例比较，差异有统计学意义（P＜0.001），见表1。

表1 春、夏、秋、冬季患者的一般资料比较Table 1 Baseline data of IHD patients with GIB

图1 不同性别IHD合并GIB患者的年龄分布情况Figure 1 Age distribution of IHD patients with GIB of different genders

2.2 患者的发病季节和月份分布情况 每年的7月或8月份平均气温最高，12月或1月份平均气温最低，每年的春季（3—5月份）温差变化大（图2）。2014—2018年期间，春、夏、秋、冬四季的累计患者住院比例分别为30.0%、20.0%、21.2%和28.8%。冬、春季患者住院比例高于夏、秋季，差异有统计学意义（58.8%vs 41.2%，χ2=3.907，P=0.003）。与夏、秋季节相比，春季IHD合并GIB患者住院比例升高，差异有统计学意义（χ2=2.912，P=0.020；χ2=2.567，P=0.033）；与夏季相比，冬季IHD合并GIB患者住院比例升高，差异有统计学意义（χ2=2.191，P=0.035）；而冬季与春、秋季节之间的患者住院比例比较，差异均无统计学意义（χ2=0.372，P=0.718；χ2=2.189，P=0.060），见表2。

表2 IHD合并GIB患者四季的住院比例〔N=730，n（%）〕Table 2 Four-season hospitalization ratio of patients with IHD and GIB

图2 2014—2018年成都市月平均气温和季节温差变化情况Figure 2 Variation of monthly mean temperature and seasonal temperature difference in Chengdu from 2014 to 2018

Spearman秩相关性分析显示，IHD合并GIB患者的住院人数与月平均气温呈负相关（rs=-0.280，P=0.030），IHD合并GIB患者的住院人数与月温差呈正相关（rs=0.260，P=0.045）（图3）。冬、春季节温差变化大，春季尤甚，冬、春季的住院人数多于夏、秋季节。

图3 2014—2018年IHD合并GIB患者住院人数与气温关系Figure 3 Relationship between the number of inpatients with IHD complicated with GIB and temperature from 2014 to 2018

2.3 IHD合并GIB患者急性冠脉综合征季节发病情况

730例患者中341例发生急性冠脉综合征，春、夏、秋、冬季急性冠脉综合征发病率分别为28.7%、19.2%、21.0%、30.7%。与夏、秋季节相比，冬季IHD合并GIB患者急性冠脉综合征的发病率升高，差异有统计学意 义（χ2=3.755，P=0.006；χ2=3.167，P=0.013）；春季IHD合并GIB患者急性冠脉综合征的发病率较夏、秋季高，差异有统计学意义（χ2=3.108，P=0.015；χ2=2.520，P=0.036）；冬、春两季节之间以及夏、秋两季节之间IHD合并GIB患者的急性冠脉综合征发病率比较，差异无统计学意义（χ2=0.654，P=0.532；χ2=0.588，P=0.573），见表3。

表3 IHD合并GIB患者急性冠脉综合征季节发病情况〔N=341，n（%）〕Table 3 Incidence of acute coronary syndrome in IHD patients with GIB in four seasons

2.4 IHD合并GIB患者出血部位季节发病情况 非静脉曲张性上消化道出血（273例）、静脉曲张性上消化道出血（13例）、下消化道出血（92例）和不明原因GIB（342例），其中10例患者合并多个部位出血，不计入统计分析。与夏、秋季节相比，冬季非静脉曲张性上消化道出血发病率升高，差异有统计学意义（χ2=2.963，P=0.018；χ2=2.528，P=0.035）； 春季非静脉曲张性上消化道出血发病率较夏、秋季高，差异有统计学意义（χ2=3.056，P=0.016；χ2=2.620，P=0.031）；而冬、春两季节之间或夏、秋两季节之间非静脉曲张性上消化道出血发病率比较，差异无统计学意义（χ2=0.093，P=0.929；χ2=0.435，P=0.677）。与夏、秋季节相比，冬季下消化道出血发病率升高，差异有统计学意义（χ2=2.773，P=0.024；χ2=2.973，P=0.018）；春季下消化道出血发病率较夏、秋季高，差异有统计学意义（χ2=2.757，P=0.025；χ2=2.957，P=0.018）；而冬、春两季节之间或夏、秋两季节之间下消化道出血发病率比较，差异无统计学意义（χ2=0.016，P=0.986；χ2=0.194，P=0.848）。冬季不明原因GIB发病率高于夏季，差异有统计学意义（31.6%与17.2%，χ2=2.449，P=0.040）。而静脉曲张性上消化道出血在春、夏、秋、冬四季的发病率比较，差异无统计学意义（χ2=1.389，P=0.222）。IHD合并GIB患者中出血部位在四季中的发病情况见表4。

表4 IHD合并GIB患者中出血部位季节发病情况〔n（%）〕Table 4 Incidence of gastrointestinal bleeding sites in IHD patients with GIB in four seasons

2.5 IHD合并GIB患者死亡率与季节关系 730例IHD合并GIB患者中127例死亡。与春、夏、秋季相比，冬季IHD合并GIB患者的死亡率高，差异有统计学意义（41.0%与22.8%，χ2=2.796，P=0.023；41.0%与 15.7%，χ2=3.887，P=0.005；41.0% 与 20.4%，χ2=3.165，P=0.013）。春、夏、秋三季节之间IHD合并GIB患者的死亡率比较，差异无统计学意义（χ2=1.613，P=0.190），见表5。

表5 IHD合并GIB患者死亡的季节分布情况〔N=127，n（%）〕Table 5 Mortality of IHD patients with GIB in four seasons

3 讨论

我国现有IHD患者人数约1 100万，其发病率及病死率均呈逐年上升趋势。IHD患者因发病人群特点、心脏基础疾病、心血管事件时的应激状态及长期服用抗凝、抗血小板药物等多种因素而易引起胃肠道黏膜灌注不足，促使胃肠道溃疡的形成及出血的发生。而GIB严重者可影响心肌灌注不足导致IHD［5］，使得IHD和GIB二者相互影响加重病情。IHD合并GIB患者面临更高的心血管事件、胃肠道出血及死亡风险［9］，而季节及气温可能进一步增加IHD合并GIB患者的上述风险，但此类患者的相关研究报道较少。因此，本研究根据气候学通用的季节划分方法，成都地区的四季分别是春季（3—5月份）、夏季（6—8月份）、秋季（9—11月份）和冬季（12月份—次年2月份），针对性地分析IHD合并GIB患者的季节分布特点及其与气温的关系。

本研究共收集IHD合并GIB患者730例，其中男493例，女237例，男、女性别比为2.08∶1，平均年龄为72.8岁，与文献报道的男性IHD患者多于女性，且IHD多发于老年人相一致［14］。老年患者身体功能衰退，心脏的舒缩功能较差，动脉血管壁出现不同程度增厚及弹性降低，当发生GIB时可能进一步引起全身血液循环及冠状动脉灌注不足从而导致IHD。研究报道吸烟是冠心病最常见的危险因素之一［15］。本研究IHD合并GIB患者的基线资料分析结果提示，春、夏、秋、冬四季患者吸烟比例有差异。IHD患者常使用抗凝、抗血小板药物预防血栓栓塞事件的发生。本研究基线资料显示，该类患者中既往抗凝、抗血小板药物应用史在四季之间的差异无统计学意义，但需警惕长期服用抗凝、抗血小板药物可能导致前列腺素减少、胃酸分泌增多、胃黏膜屏障破坏且修复缓慢，甚至引起GIB等严重不良反应［16］。

成都地处平原，高温天气主要集中在7、8月份，低温天气主要集中在12月份、1月份，春季温差变化大。本研究结果表明IHD合并GIB患者季节性发病规律为冬、春季节发病率明显高于夏、秋季节，这与GIB季节性发病规律的文献报道基本一致［17-18］。有资料显示，GIB的发病率在温带和热带地区差异显著，除地理和种族因素外，气温变化也可能产生重要影响［19］。有研究报道，Spearman相关分析结果显示，上消化道出血患者的发病率与平均气温呈负相关（rs=-0.693，P＜0.001）［20］。本研究结果进一步证实IHD合并GIB患者的住院人数与月平均气温呈负相关，与月温差呈正相关，即随着气温的降低或温差的增大，IHD合并GIB患者的住院人数显著上升。低温环境可引起机体神经内分泌功能紊乱，导致儿茶酚胺类、内皮素和血管紧张素Ⅱ等分泌增加，使胃肠道血管收缩，血供减少，导致黏膜的防御能力减弱而易受幽门螺杆菌（H.pylori）等危害因素的损伤［21-22］。低温环境可导致对胃肠道起保护作用的热休克蛋白、一氧化氮合酶、表皮生长因子等水平下降，而胃酸等消化液的分泌增加，增加消化性溃疡出血的发生风险［21］。低温环境还可引起机体外周血管收缩从而导致血压升高，使胃、肠道出血的风险增加。一方面，国内外相关研究提示，低温环境可刺激机体分泌更多的儿茶酚胺类，增加心、脑血管痉挛，斑块破裂，血小板聚集形成血栓的风险，从而增加心血管疾病的发病率［23-26］。另一方面，本研究患者平均年龄为72.8岁，有研究发现65岁以上老年人更容易受到温差变化的影响［27］；文献报道温差增大导致血压升高，引起机体耗氧量和心脏负荷增加，从而增加心血管疾病的发病风险［28］。

本研究结果表明，IHD合并GIB患者急性冠脉综合征的发病与季节关系密切；与夏、秋季节相比，冬、春季节IHD合并GIB患者急性冠脉综合征的发病率显著增加。国外一项纳入255例急性冠脉综合征患者的回顾-前瞻性研究显示，与春、夏季节相比，急性冠脉综合征在秋、冬季节的发病率更高（P＜0.01）［15］。动脉粥样硬化斑块破裂可导致急性冠脉综合征的发生。一项来自美国纳入1 113例急性冠脉综合征患者（885例男性，平均年龄65.8岁）的队列研究分析了动脉粥样硬化斑块破裂患者的比例与季节的关系，结果发现冬季此类患者的比例最高［14］。本研究结果提示，IHD合并GIB患者急性冠脉综合征的发病率在冬、春季节升高，与上述文献报道的发病高峰季节有一定的差异，原因可能为不同国家和地区的气候类型、季节分布特征存在差异。成都地处我国川西平原腹地，为亚热带湿润季风气候，四季及气温变化具有我国农历二十四节气的特点，这与其他国家和地区低温环境的季节及月份构成不同，但均提示低温环境可增加IHD合并GIB患者急性冠脉综合征的发病风险。

本研究结果显示，IHD合并GIB患者的出血部位与季节相关。一项纳入4 660例患者的回顾性研究发现，胃、十二指肠溃疡出血与季节关系密切，冬、春季节发病率较高（P＜0.01）［29］。另一项包含北京23家医院纳入51 297例消化性溃疡患者的研究显示，消化性溃疡好发于冬季（27.99%），而气温较高的夏季发病率最低（21.05%）［20］。消化性溃疡是非静脉曲张性上消化道出血的主要原因之一。在本研究中，与夏、秋季节相比，冬季及春季非静脉曲张性上消化道出血发病人数明显升高。有关下消化道出血与季节或气温的研究并不多见，国外一项研究发现急性下消化道出血在春季最易发生，秋季最不易发生，从秋季进入春季期间其住院患者人数逐渐增加［17］。本研究进一步证实了与夏、秋季节相比，冬季及春季下消化道出血发病人数明显升高。本研究下消化道出血的发病季节高峰与上述文献报道略有差异，可能因为各地区季节气候因素存在一定差异。尽管GIB与季节的关系研究得出的结论并不完全一致，但均提示 GIB 的发病有明显的季节性［11，17-19，22，30］。有关不明原因GIB与季节关系的研究缺乏，本研究发现不明原因GIB患者仅在夏、冬两季节之间的发病人数存在显著差异，冬季不明原因GIB的发病人数高于夏季。而静脉曲张性上消化道出血在春、夏、秋、冬四季的发病差异无统计学意义。这可能因为样本量少，不足以反映静脉曲张性上消化道出血与季节之间的关系。在临床工作中，冬、春季节需警惕IHD合并GIB患者的高发病率，提前预防患者的不良预后。

通过分析IHD合并GIB患者死亡人数与季节的关系，本研究发现冬季IHD合并GIB患者的死亡人数明显高于春、夏、秋季，而春、夏、秋季之间IHD合并GIB患者的死亡率比较，差异无统计学意义。美国一项纳入12 437例GIB患者和22 847例AMI患者的回顾性研究显示，GIB患者30 d死亡率为2.54%，AMI患者30 d死亡率为4.35%［31］。而另一项来自北京友谊医院的回顾性研究，纳入243例急性心肌梗死合并上消化道出血的患者，其结果显示此类患者的住院死亡率为24.7%［9］。上述研究结果提示，急性心肌梗死合并GIB患者的死亡率明显高于单一罹患急性心肌梗死或单一罹患GIB患者的死亡率。IHD与GIB均为临床危急重症，同时罹患此两种疾病的患者，加之低温环境危险因素，其死亡风险明显增加。可能由于老年人的身体功能衰退，胃肠道黏膜防御及自我修复能力和心血管舒缩功能逐渐减弱，易继发重要脏器功能的损伤［32］。本研究为寒冷季节老年IHD合并GIB患者进行早期风险评估提供重要依据，以降低此类患者的死亡风险。

本研究有一定的局限性：首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量较小；其次，因医疗资源分布不均、患者经济情况以及治疗意愿等因素的影响，部分患者可能未来院就诊，增加了选择偏倚；最后，短期内季节、气温等气象条件的波动也会影响本研究的结论，有待多中心、大样本研究进一步验证。

综上所述，IHD合并GIB患者的发病有明显的季节性，其发病受季节及气象因素中月平均气温和温差的影响，月平均气温降低或温差增大增加了IHD合并GIB患者发生急性冠脉综合征、非静脉曲张性上消化道出血、下消化道出血、不明原因GIB和死亡的风险。这为IHD合并GIB患者的预防、治疗和护理提供可靠的参考依据。

作者贡献：马亮进行文章的构思与设计、数据收集和整理、撰写论文；严海琳进行统计学处理；马亮、肖雪进行研究的实施与可行性分析，论文的修订；杨锦林负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。