PCI术后血清总胆红素和 γ谷氨酰转肽酶水平变化及早期预测对比剂肾病的价值

张光兵，杨万双，曾维艳，徐显兵，唐 思，罗 隽，邱 芳

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)对于冠心病的治疗有着显著效果，但行PCI的病人是对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)的高发人群[1]。CIN是在治疗过程中使用对比剂导致的医源性肾功能损害，发病机制不明，至今没有明确的特异性诊疗方法[2]。预防关键在于早期临床诊断，并提出诊疗方案。对CIN的诊断，主要是通过检测血清肌酐(serum creatinine，Scr)和尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)水平，但其在早期诊断中缺乏敏感性[3]，需要寻找其他指标早期预测病人PCI术后CIN发生风险。对比剂的肾毒性、肾脏血流动力学变化、氧化应激反应、免疫应答紊乱、炎症反应等多个因素都可能导致CIN[4]。目前使用较多的对比剂可刺激肾小管上皮细胞产生活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)[5]。血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)包括直接胆红素和间接胆红素，是红细胞衰老裂解的代谢产物。已有研究证明，TBIL在清除活性氧、预防动脉粥样硬化等方面有良好效果[6]。γ谷氨酰转肽酶(GGT)与氧化应激和炎症相关，并在疾病早期表现出较好的敏感性[7]。本研究旨在探讨PCI术后病人TBIL和GGT水平变化及其早期预测对比剂肾病的价值，以改善PCI术病人的预后情况。

1 资料与方法

1.1 临床资料 以2017年8月—2018年7月在我院心血管科行PCI的病人275例作为研究对象，年龄(67.1±5.4)岁；其中，急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)96例(34.9%)，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)132例(48.0%)，不稳定型心绞痛(UA)47例(17.1%)。采取前瞻性研究方法收集病人的临床资料。所有病人均已签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①具备PCI指证，择期行PCI术；②年龄≥18岁。CIN诊断标准：注射对比剂后72 h内发生急性肾功能损伤，Scr水平相较于基线值上升25%或升高44.2 μmol/L以上，并无其他诱因。排除标准：①有基础肾病、血液净化治疗的病人；②对含碘对比剂过敏病人；③有PCI及造影治疗史的病人；④术前7 d至术后3 d服用氨基糖苷类抗生素、二甲双胍、非甾体抗炎药或其他肾毒性药物的病人；⑤孕期或哺乳期妇女；⑥有自身免疫疾病、急性感染性疾病的病人。

1.3 方法 根据是否发生CIN，将病人分为CIN组和非CIN组，比较两组临床资料。行PCI术前进行血常规、肝肾功能等常规检查，通过全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)、尿素、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、TBIL、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、GGT等。通过酶联免疫吸附实验(ELISA)检测尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NAGL)、血清胱抑素C(CysC)等指标。根据肾脏疾病饮食调整(MDRD)公式计算估测的肾小球滤过率(eGFR)。PCI术中对比剂选用等渗非离子型对比剂碘克沙醇。PCI术后即刻、24 h、48 h、72 h检测TBIL和GGT水平。

2 结 果

2.1 CIN组与非CIN组临床资料比较 PCI术后发生CIN的病人有23例(8.4%)，未发生CIN的病人有252例(91.6%)。与非CIN组相比，CIN组年龄、FPG、尿素、白细胞计数、血小板计数、NLR、hs-CRP、GGT水平明显升高，eGFR、红细胞计数、血红蛋白、TBIL水平明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 CIN组与非CIN组临床资料比较

(续表)

2.2 CIN组与非CIN组冠状动脉病变程度及介入治疗情况比较 CIN组与非CIN组冠状动脉病变支数、支架数、支架总长度、支架直径、对比剂使用剂量、对比剂接触时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 CIN组与非CIN组冠状动脉病变程度及介入治疗情况比较(±s)

2.3 CIN组与非CIN组院内不良临床事件发生情况比较 CIN组住院期间出现的院内不良事件发生率较非CIN组明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 CIN组与非CIN组院内不良临床事件发生情况比较 单位：例(%)

2.4 两组PCI术后不同时间点血清TBIL和GGT水平比较 重复测量方差分析结果显示，两组PCI术前后血清TBIL、GGT水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。与术前比较，非CIN组术后即刻、术后24 h、术后48 h TBIL水平明显降低(P<0.05)，GGT水平明显升高(P<0.05)；术后72 h TBIL水平和GGT水平与术前比较差异无统计学意义(P>0.05)； CIN组术后即刻、24 h、48 h、72 h TBIL水平明显降低(P<0.05)，GGT水平明显升高(P<0.05)。同一时间非CIN组和CIN组比较，非CIN组TBIL水平明显高于CIN组，GGT水平明显低于CIN组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组PCI术后不同时间点血清TBIL和GGT水平比较(±s)

2.5 TBIL与GGT的相关性分析 将术后即刻测得的TBIL与GGT进行Pearson相关性分析，TBIL与GGT呈负相关(r=-0.803，P<0.001)。详见图1。

图1 TBIL与GGT的相关性分析

2.6 Logistic回归分析CIN发生的危险因素 对可能影响CIN发生的危险因素进行Logistic回归分析，结果显示，NLR、hs-CRP、TBIL、GGT是PCI术后发生CIN的独立危险因素(P<0.05)。详见表5。

表5 Logistic回归分析CIN发生的危险因素

2.7 血清TBIL和GGT早期预测CIN的ROC曲线分析 通过ROC曲线分析TBIL与GGT对PCI术后发生CIN的预测价值，TBIL预测PCI术后发生CIN的曲线下面积(AUC)为0.718；TBIL为11.2 μmol/L时，预测CIN发生的敏感度为91.1%，特异度为55.5%；GGT预测PCI术后发生CIN的AUC为0.795，GGT为27.1 U/L时预测CIN发生的敏感度为78.3%，特异度为79.8%；TBIL和GGT联合预测PCI后CIN发生的AUC为0.817，敏感度为96.2%，特异度为80.9%，两者联合预测的AUC大于单独预测(P<0.001)。详见图2。

图2 TBIL、GGT预测PCI后CIN发生的ROC曲线

3 讨 论

影像学与介入诊疗技术在临床上广泛使用，并得到快速发展，随着对比剂的使用增多，由此导致的CIN发病率也日趋上升。在临床上，CIN诊断率低，难以治愈，可延长病人住院时间，增加治疗费用，提高死亡率和不良事件的发生风险。CIN的发病机制复杂，受到多种机制的影响，对比剂进入血管后，导致肾血管收缩，肾髓质缺血；直接损害肾小管上皮细胞；激活氧化应激系统，体内积累大量ROS，损伤组织；引起免疫反应，损伤线粒体，破坏浆膜；结合糖蛋白，阻塞肾小管等[8]。肾小管上皮细胞和肾血管内皮细胞结构和功能受到破坏，炎性细胞浸润肾脏组织将加重肾损伤。CIN并无特效疗法，对病人进行危险分层、优化水化方案、药物干预保护、优化造影剂给药与清除方式、及时诊断、尽早治疗是目前的研究方向[9]。

TBIL在临床上主要用于诊断肝脏、胆道等疾病。随着对TBIL研究的深入，发现这是一种内源性的抗氧化剂，通过清除机体内的ROS和过氧化氢基团来抗氧化。Liu等[10]实验中证明TBIL能抑制由氧化应激导致的损伤。在临床上，支气管肺发育不良、脑室内出血、坏死性结肠炎病人TBIL水平明显低于健康人群，说明在氧化应激状态下机体会消耗TBIL[11]。有研究对579例STEMI老年女性病人PCI术后发生CIN的独立危险因素进行分析，结果显示，低水平TBIL是CIN的独立危险因素[12]。

GGT在肾脏、胰腺和肝脏等器官中广泛分布，能促进胞外谷胱甘肽的裂解，协助氨基酸的转运，维持谷胱甘肽在细胞质中的生理浓度，而且具有抗氧化应激的功能[13]。GGT水平升高反映机体内氧化应激反应和炎症反应增加。已有研究通过对140例室性心律失常病人进行随访，生存分析显示，高水平的GGT病人更易发生室性心律失常、心源性死亡和更多电除颤治疗，高水平GGT是发生室性心律失常的独立危险因素[14]。有研究将420例行PCI治疗的急性冠脉综合征病人按GGT水平分为3组，高水平组术后死亡率明显高于中低水平组[15]。有研究将667例胆汁淤积症儿童根据胆道闭锁情况进行分组，胆道闭锁组患儿GGT水平和直接胆红素水平明显高于胆汁淤积组，ROC曲线分析显示，二者对患儿发生胆道闭锁有良好的诊断价值[16]。本研究结果表明，TBIL和GGT均是PCI术后发生CIN的独立危险因素。Pearson相关性分析结果显示，TBIL和GGT呈负相关，PCI术后，TBIL水平降低，GGT水平升高，且非CIN组术后72 h时，TBIL和GGT水平恢复正常；CIN组术后72 h时，TBIL和GGT水平与术前相比差异仍有统计学意义，且同一时间点组间比较差异均有统计学意义。ROC曲线结果显示，TBIL<11.2 μmol/L和GGT>27.1 U/L时对PCI术后发生CIN都有较好的预测价值，二者联合预测的AUC大于两者独立预测，说明TBIL和GGTR联合预测的效果更好。

综上所述，PCI术后TBIL水平降低，GGT水平升高，并且二者联合检测对于PCI术后早期预测CIN有重要意义。