非小细胞肺癌患者血清NSE和CEA及CYFRA21-1表达与预后的关系*

丁怡， 陈航， 张恩源， 胡剑

(1.贵阳市第一人民医院 胸外科， 贵州 贵阳 550002； 2.贵州省人民医院 胸外科， 贵州 贵阳 550002)

肺癌是最危险的癌症之一，生存率低于其他类型的恶性肿瘤，5年总生存率仅为10%～20%[1]。据统计，肺癌占恶性肿瘤总病例数的11.6%，占癌症死亡数的18.4%[2]。尽管近年来在肺癌的治疗方面取得了进展，但由于肺癌细胞的转移，导致其预后仍不理想[3-4]。因此，找到肺癌预后的敏感标志物，对于提高肺癌患者的预后生存率具有重要意义。神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)是一种参与糖酵解的烯醇化酶，主要分布在机体神经组织当中[5]，肺癌可引起神经内分泌组织NSE分泌增加，导致血液中NSE含量增加[6]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)首次提取于结肠癌和胚胎组织中，早期CEA是作为结肠癌的诊断标志物[7]；后来大量临床研究证明，在其他恶性肿瘤的血液中也发现了CEA的异常升高，包括肺癌[8]。细胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1)是一种血清肿瘤标志物[9]，对肺癌诊断有较大意义，但是其作为单一的肺癌诊断指标其结果并不准确[10]；有研究发现，食管癌等疾病也可能会引起CYFRA21-1水平的升高[11]。虽然目前临床上都会对于肺癌患者血清的NSE、CEA及CYFRA21-1水平进行检测，但是其主要作用是对肺癌进行诊断，通过NSE、CEA及CYFRA21-1水平来预估肺癌患者预后情况的却很少。因此，同时检测多种标志物，有助于对患者的预后情况进行有效评估及针对性的治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2016年1月—2019年1月胸外科首次收治的非小细胞肺癌患者作为病例组，要求所有患者符合临床病理诊断为非小细胞肺癌[12]、且有完整的临床资料。排除标准：(1)非原发性肺癌患者；(2)患者伴有严重心、脑、肝、肾等重要器官功能障碍；(3)甲状腺功能减退；(4)急性感染或免疫系统疾病；(5)凝血功能障碍患者；(6)具有器官移植史患者；(7)拒绝随访者。病例组共纳入患者97例，男性72例、女性25例，年龄46～87岁、平均(63.95±10.25)岁。另选择同年健康体检人群71例作为对照组，男性47例、女性24例，年龄45～83岁、平均(62.58±9.80)岁。2组研究对象一般资料见表1。本研究已取得患者及家属知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1临床资料收集 收集非小细胞肺癌患者住院记录及相关检查单等资料，使用同一表格归纳汇总患者一般基础资料和疾病相关信息(肿瘤大小、分化程度等)；收集对照组性别、年龄、疾病史等信息。

1.2.2血清肿瘤标志物NSE、 CEA及CYFRA21-1检测 体检和住院当天清晨分别取对照组和病例组研究对象空腹外周静脉血3 mL，4 ℃下2 500 r/min离心15 min，取上清液于新的离心管中，置于-80 ℃保存、备用；采用酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法检测2组研究对象血清中NSE、CEA及CYFRA21-1的水平，根据ELISA试剂盒说明书，对血清样本进行处理后，采用全自动酶标仪(美国伯乐公司)于450 nm波长处检测样本吸光度，并根据标准曲线计算样品中NSE、CEA及CYFRA21-1水平。根据本院检验科提供的参考值范围对结果进行判定：NSE≥16.30 μg/L、CEA≥3.40 μg/L、CYFRA21-1≥74.40 μg/L分别为表达阳性。

1.2.3随访资料收集 以门诊复查方式对病例组观察对象进行36个月随访，随访周期为每月1次，收集患者体质量、身高、血压、肿瘤细胞转移情况及血清NSE、CEA、CYFRA21-1等指标；随访过程中对患者进行常规药物治疗，当患者出现肿瘤细胞扩散时、则判定为病情恶化，同时患者因病情需要在随访期间进行化疗或患者死亡则判定为病情恶化、随访终止。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 一般临床资料

2组研究对象的年龄、性别、饮酒史、是否有高血压、糖尿病、心血管疾病和家族肿瘤史比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；病例组患者吸烟人数比例高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 病例组和对照组研究对象的一般资料Tab.1 General information of the case group and the control group

2.2 总体生存情况

病例组非小细胞肺癌患者自出院开始进行随访1～36个月，中位随访时间为36.0个月；患者总生存期为1～36个月，中位生存期为36.0个月，1年生存率为78.4%(76/97)，3年生存率为52.6%(51/97)。见图1。

图1 病例组非小细胞肺癌患者的生存曲线Fig.1 Survival curve of patients with non-small cell lung cancer in the case group

2.3 血清肿瘤标志物NSE、CEA及CYFRA21-1水平

与对照组比较，病例组非小细胞肺癌患者血清NSE、CEA及CYFRA21-1水平均升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 病例组和对照组研究对象血清肿瘤标志物NSE、CEA及CYFRA21-1水平Tab.2 Levels of serum tumor markers NSE, CEA, and CYFRA21-1 in the case group

2.4 非小细胞肺癌患者预后单因素分析

对病例组非小细胞肺癌患者各指标采用log-rank检验单因素分析，结果显示，不同病灶大小、肿瘤分期、肿瘤细胞是否转移、肿瘤标志物阳性情况的非小细胞肺癌患者的生存状况比较，差异有统计学意义(P<0.05)；不同年龄、性别的非小细胞肺癌患者的生存状况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同特征非小细胞肺癌患者预后的单因素分析Tab.3 Univariate analysis of different characteristics and prognosis of patients with

2.5 非小细胞肺癌患者预后多因素分析

经多元Cox逐步回归分析结果显示，肿瘤病灶≥3 cm、肿瘤临床分期为Ⅳ期、肿瘤细胞发生转移和肿瘤标志物NSE、CEA、CYFRA21-1中有2个及以上为阳性是非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响非小细胞肺癌患者预后的多因素Cox回归分析Tab.4 Multivariate Cox regression analysis affecting the prognosis of patients with NSCLC

3 讨论

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率占男性所有恶性肿瘤的第1位，占女性发病率和死亡率的第2位[13]。肺癌种类繁多，其中非小细胞肺癌约占所有类型肺癌的80%[14]。肺癌早期症状不明显，往往耽误最佳治疗时间，导致后期病情加重，影响患者预后[15]。同时不同类型的肺癌在治疗上也有不同的方法，所以肺癌的治疗过程更加复杂与困难[16]。因此找到肺癌的预后标志物，以此来提高患者预后情况，是一个迫切的问题。既往研究多采用致癌或抑癌基因表达水平来预测患者的预后情况[17-18]，但是在实际临床中对于基因的检测却很少。本研究采用了临床上常用的肺癌检测指标NSE、CEA及CYFRA21-1作为研究内容，通过结合以上3种血清学指标的结果，分析其对非小细胞肺癌患者预后的影响，对高危患者进行早期的针对性治疗，以此来提高非小细胞肺癌患者治疗后的生存时间和生存质量。

目前，临床上对于非小细胞肺癌的诊断主要是通过病理检查[19]。但是，当患者出现相应临床指针并通过病理检查确诊时，往往错过了最佳诊疗时间[20]。为了提高非小细胞肺癌患者后期的生存治疗及生存时间，本研究回顾性收集了既往97例非小细胞肺癌患者的病例资料和71例健康体检人群的相关数据，结果显示非小细胞肺癌患者血清NSE、CEA、CYFRA21-1均高于健康人群，初步表明了血清NSE、CEA及CYFRA21-1对于非小细胞肺癌的诊断价值，即血清NSE、CEA及CYFRA21-1的异常升高可能与非小细胞肺癌的发生具有一定的相关性。

目前临床上对于血清NSE、CEA及CYFRA21-1主要作为辅助诊断的作用，其原因是如炎症和其他恶性肿瘤患者血清NSE、CEA、CYFRA21-1也可能异常升高[21-22]。但是本研究主要探讨NSE、CEA及CYFRA21-1对非小细胞肺癌患者预后价值及对患者生存情况的影响。既往有研究报道NSE、CYFRA21-1与肺癌患者预后的关系，结果显示NSE、CYFRA21-1均有助于对肺癌患者预后的判定[23]。有研究报道，在小细胞肺癌患者中，其血清肿瘤标志物NSE、CEA及CYFRA21-1有2项以上阳性时，存活率会降低[24]。在对非小细胞肺癌患者进行化疗后，其血清NSE、CEA及CYFRA21-1均较治疗前降低，提示NSE、CEA及CYFRA21-1可作为患者治疗效果的指标之一[25]。本研究统计了患者的生存时间，结果表明NSE、CEA及CYFRA21-1中出现2个及2个以上阳性时，患者的平均生存时间相较于其他患者降低，提示在非小细胞肺癌患者中血清NSE、CEA及CYFRA21-1表达水平与患者的生存时间密切相关，可作为预估患者生存情况的重要依据。NSE、CEA及CYFRA21-1中有2个及以上为阳性是非小细胞肺癌患者预后的独立危险因素，因此当患者出现以上2个指标阳性时，在出院后因密切随访发现病情恶化时及早治疗，以提高患者生存时间。

综上，非小细胞肺癌患者血清NSE、CEA及CYFRA21-1水平异常升高，从而可能会导致患者预后不良，减少非小细胞肺癌患者的平均生存时间，因此对于此类患者应密切随访，并进行针对性治疗，以提高其生存时间。