伊伐布雷定治疗肺动脉高压致右心功能不全伴窦性心动过速患者的有效性和安全性研究

何晓全，周力，高翔宇，邱惠，姚道阔，沈爱东，赵树梅，赵慧强，陈晖

肺动脉高压患者右心功能不全是右心室后负荷增加导致心输出量不足和（或）中心静脉压升高而引起的复杂临床综合征[1]。尽管内皮素受体拮抗剂（ERA）、磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂和前列环素类似物的应用改善了肺动脉高压患者预后，但肺动脉高压的发病率和死亡率仍较高[2-3]，其中右心功能不全与肺动脉高压患者的预后密切相关[4-6]。目前肺动脉高压继发右心功能不全的主要治疗策略为利尿剂和地高辛，但效果有限[7-8]。伊伐布雷定通过特异性抑制心脏窦房结起搏的If电流减慢起搏细胞的自发放电，从而剂量依赖性降低心率，延长心脏舒张期，改善冠状动脉血供[9]。现有研究表明，伊伐布雷定可在最佳药物治疗基础上进一步提高心率偏快合并射血分数降低的心力衰竭患者的生活质量，降低再住院率和心血管死亡风险[10-11]。伊伐布雷定在慢性心力衰竭和慢性冠状动脉综合征之外其他心血管领域研究较少，Correale 等[12]在10 例肺动脉高压患者中应用伊伐布雷定3 个月后心率降低，活动耐量改善。本研究旨在观察伊伐布雷定治疗肺动脉高压致右心功能不全伴窦性心动过速患者的有效性和安全性。

1 资料与方法

研究对象：本研究为回顾性描述性研究，收集2018 年1 月至2020 年10 月在首都医科大学附属北京友谊医院住院治疗的肺动脉高压致右心功能不全患者，应用依度云数据筛选接受伊伐布雷定（2.5～7.5 mg，2 次/d）治疗的患者。纳入标准为：（1）满足2015 年欧洲心脏病学会（ESC）肺动脉高压诊治指南的肺动脉高压标准[13]；（2）存在呼吸困难和水肿等体循环静脉淤血和右心排血量减少的症状和体征，心电图、X 线胸片和超声心动图等相关检查明确右心结构和（或）功能异常，或有右心内压增加的客观依据[14]；（3）在入选前已接受利尿剂、规范的心力衰竭、呼吸系统药物治疗，必要时应用ERA、PDE5抑制剂和前列环素类似物治疗。规范药物治疗后心率＞80 次/min。排除标准：急性失代偿性心力衰竭；病态窦房结综合征；高度房室传导阻滞；心房颤动或心房扑动；严重的肝脏、肾脏及甲状腺疾病。研究最终纳入肺动脉高压致右心功能不全合并窦性心动过速且接受伊伐布雷定治疗患者25 例。

临床资料收集：采用电子病历系统收集患者的人口学资料（年龄、性别）、体重指数、肺动脉高压分类、NYHA 心功能分级、6 分钟步行距离、心率、收缩压、N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）、超声心动图指标[左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD），三尖瓣反流峰速、右心室前后径（RVD）、左心房前后径（LAD）、下腔静脉内径（IVCD）、收缩期肺动脉压（SPAP）]以及临床用药情况。收缩期肺动脉压=三尖瓣反流压差+右心房压。依据IVCD 及下腔静脉吸气塌陷率估测右心房压，当IVCD＜2.1cm，且吸气塌陷率＞50%时，估测右心房压为5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；当IVC＜2.1 cm，且吸气塌陷率≤50%时，估测右心房压为10 mmHg；当内径IVC ≥2.1 cm，且吸气塌陷率≤50%，估测右心房压为15 mmHg。

随访：通过病例系统收集或电话联系接受伊伐布雷定治疗后患者情况，2021 年1 月前对所有入组患者进行门诊复诊，复查12 导联心电图、实验室指标和超声心动图结果，重新评估NYHA 心功能分级、6 分钟步行距离及严重不良事件(急性失代偿性心力衰竭、死亡)。

统计学方法：采用 SPSS 20.0 统计软件进行统计学分析。对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料用表示，不服从正态分布计量资料采用中位数（P25，P75）表示，分类资料用例表示。均数比较采用 Wilcoxon 符号秩检验，采用双侧检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 25 例患者的一般临床资料

25 例患者中男性21 例，年龄（63.0±15.2）岁。其他人口统计学资料包括诊断、NYHA 心功能分级、实验室检查、超声心动图结果及合并用药见表1。

表1 25 例患者的一般临床资料（）

表1 25 例患者的一般临床资料（）

注：RAAS：肾素-血管紧张素-醛固酮系统；LAD：左心房前后径；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数；RVD：右心室前后径；IVCD：下腔静脉内径；SPAP：收缩期肺动脉压；NT-proBNP：N 末端 B 型利钠肽原。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 25 例患者伊伐布雷定治疗前后心率、收缩压、活动耐量变化（表2）

表2 25 例患者伊伐布雷定治疗前后心率、6 分钟步行距离及收缩压比较（）

表2 25 例患者伊伐布雷定治疗前后心率、6 分钟步行距离及收缩压比较（）

注：1 mmHg=0.133 kPa

与治疗前相比，经伊伐布雷定治疗后患者平均心率降低（P＜0.001），收缩压无显著变化，6 分钟步行距离显著改善（P＜0.001）。接受伊伐布雷定治疗的25 例患者心悸症状均有改善，11 例患者服用伊伐布雷定后NYHA 心功能分级有改善。存在呼吸困难症状的16 例患者中14 例症状有明显改善。

2.3 25 例患者伊伐布雷定治疗前后患者心功能指标比较（表3）

表3 25 例患者伊伐布雷定治疗前、后实验室及超声心动图指标比较（）

表3 25 例患者伊伐布雷定治疗前、后实验室及超声心动图指标比较（）

注：NT-proBNP：N 末端 B 型利钠肽原；LAD：左心房前后径；LVEDD：左心室舒张末期内径；LVEF：左心室射血分数；RVD：右心室前后径；IVCD：下腔静脉内径；SPAP：收缩期肺动脉压。1 mmHg=0.133 kPa

与治疗前相比，经伊伐布雷定治疗后，NTproBNP 水平、LVEDD、LVEF、三尖瓣反流峰速、SPAP、IVCD均显著改善（P均＜0.05），LAD 和RVD 无显著变化（P均＞0.05）。伊伐布雷定治疗期间有1 例患者出现光幻视现象，减量后逐渐消失。治疗期间无严重心动过缓、高度房室传导阻滞、恶性心律失常和心原性休克发生。

3 讨论

近些年，靶向药物的进展改善了肺动脉高压患者预后，但我国的研究表明，在广泛应用靶向药物治疗后肺动脉高压患者的3 年生存率仍仅为75.1%[15]，国外相关研究显示，5 年生存率约为57%[5]。近期有研究显示，重度毛细血管前肺动脉高压患者仰卧运动后心率与平均肺动脉压呈强线性关系[16]，早期已有研究证实了健康男性、冠心病和慢性心力衰竭患者的心率增快与死亡率增加相关，心率增快已成为心血管病和心力衰竭治疗的重要靶点[17]。

伊伐布雷定通过特异性抑制窦房结If电流降低窦性心律，减慢心率的同时不影响心肌收缩力和心脏传导。研究已证实，伊伐布雷定可显著改善心率偏快的心力衰竭患者的症状及远期预后[9]。部分研究显示，伊伐布雷定可改善合并心率增快的多脏器功能不全危重症患者的临床预后[18-19]。Kolomoets 等[20]开展的一项随机、单中心、双盲、安慰剂对照、交叉试验表明，伊伐布雷定对哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者选择性降低心率效果显著，而对呼吸功能或症状没有影响，并且伊伐布雷定降低COPD 患者的平均肺动脉压，提高6 分钟步行距离和血氧饱和度等。Akhmetzianova 等[21]研究同样表明，在重度COPD 患者应用伊伐布雷定可显著降低肺动脉压和心率，增加运动耐量，且无不良影响。

本研究中，25 例患者均在遵循指南推荐的规范药物治疗基础上加用伊伐布雷定治疗，其中9 例左心疾病所致肺动脉高压患者中有7 例在β 受体阻滞剂基础上加用伊伐布雷定，其余18 例患者均应用地高辛增强心肌收缩力，入院后加用伊伐布雷定降心率治疗。本研究结果显示，联合应用伊伐布雷定治疗3～6 个月后患者心率、NT-proBNP、LVEDd、三尖瓣反流峰速、SPAP 显著下降，6 分钟步行距离、LVEF 明显改善，近一半患者NYHA 心功能分级有改善。这表明肺动脉高压致右心功能不全伴心率增快患者应用伊伐布雷定可有效改善左心重构及功能，降低肺动脉压，提高活动耐量及生活质量，此外重症肺动脉压患者因右心衰竭和右心后负荷增加导致左心室回心血量减少，可出现血压偏低，应用伊洛前列素、鸟苷酸环化酶抑制剂等靶向药物可能进一步降低体循环低血压而影响预后[22]。本研究显示，对于肺动脉高压患者，伊伐布雷定降低心率的同时对收缩压无明显影响。

重症肺动脉高压患者心率增快可导致血流动力学不稳定、呼吸困难加重和再住院率增加。有效降低心率可以显著延长心室舒张期，增加左心室回流，降低肺循环舒张期后负荷，减少肺循环血流量和淤血，有助于进一步降低肺动脉压及呼吸困难症状，同时延长舒张压有助于改善冠脉血流及改善左心功能。目前临床常用降心率药物β 受体阻滞剂因负性肌力作用及呼吸道作用而不被指南推荐用于大多数类型肺动脉高压患者，指南仅推荐钙拮抗剂用于血管反应试验阳性的肺动脉高压患者[23]。因此，肺动脉高压患者在规范治疗的基础上加用伊伐布雷定可有效控制心率，改善左心功能，降低肺动脉压，改善临床症状及生活质量，且不良反应少，安全性良好。

本研究存在一定局限性：样本量较小；为回顾性研究，部分患者超声心动图检查中未常规进行三尖瓣环收缩期位移测量；故未能比较右心室收缩功能变化。伊伐布雷定对肺动脉高压患者右心功能及结构影响仍需要更长时间随访及更全面超声心动图指标评估。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突