真实世界研究对我国中药新药人用经验合理应用的启示

张燕

石河子大学药学院

徐新房

北京中医药大学中药监管科学研究院

北京中医药大学中药学院

李菲菲

北京中医药大学中药监管科学研究院

北京中医药大学中药学院

吴屾

北京厚成医药科技有限公司

褚福浩

北京中医药大学中药监管科学研究院

北京中医药大学中药学院

许莎

北京中医药大学中药学院

雷海民＊

北京中医药大学中药监管科学研究院

北京中医药大学中药学院

“十三五”以来，国家政策大力鼓励支持中医药发展，中医药迎来了前所未有的发展机遇，伴随着“坚持中西医并重，大力发展中医药事业”进入国家“十四五”规划，中医药在医疗体系中的价值和地位将得到进一步提高。在中医药发展迎来天时地利人和的大背景下，中药新药的申请审批自2015年以来却持续走低，2016～2020年仅有8 个中药新药批准上市，中医药行业研发热度低迷。究其原因，2015年药物临床试验数据核查无疑对我国中药新药研发影响较大。而本质的原因则是，原有的中药新药审评审批体系忽视了中药具有悠久的历史和大量丰富的人用经验的特性，未体现中药防治疾病的特点和发展规律。基于此，促进中医药传承创新发展的一系列意见法规密集出台，建立中医药理论、人用经验、临床试验相结合的中药特色审评证据体系则是优化中药审评机制的重要内容。只有在中药新药审评审批中体现人用经验，才能真正体现中医药特色。目前人用经验方面的法规等尚属空白，国内外真实世界研究（real world study，RWS）的提出和发展，为中药新药审评审批中人用经验的应用提供了思路和方向，值得借鉴和参考。

一、RWS 的法规要求

（一）RWS 的概念及起源

RWS是在真实世界环境下收集与研究对象健康有关的数据[真实世界数据（real world data,RWD）]或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据[真实世界证据（real world evidence，RWE）]的研究过程[1]。RWS起源于实用性随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），属于流行病学研究范畴，研究设计方法主要包括随机化设计，非随机、单臂、外部随机对照试验，观察性 研 究[2]。1993年，Kaplan NM教授发表了雷米普利治疗高血压病的前瞻性研究论文，首次提出了RWS 的概念[3]。此后，RWS逐渐被广泛关注。2007年，美国医疗卫生改革率先将RWS作为主导方向和优先重点项目。随后，英国、法国、德国、加拿大、丹麦、澳大利亚等国家或地区相继开展了RWS，用于临床干预措施的有效性评价。

RWS区别于RCT，RCT是评价临床干预措施有效性和安全性的金标准，能够有效地减少各种偏倚，获得准确、标准化的数据，它们的主要区别在于获取数据所处的环境不同[4]，但二者关系密切，并非对立与替代关系而是互补与承启关系。RWS 更符合真实的临床实践，数据来源具有代表性，以效果研究为主要目的，研究结果外部可推性强。RCT 则是在理想状态下获得的有效性证据，以效力研究为主，研究结果内部有效性高，这样往往会出现已上市药物在临床实践中未达到预期疗效的现象。在欧美等国家，不少依据RCT 获批的药物在真实世界中未表现出预期疗效而被退市。此外，RCT在罕见病药、儿童药研究领域也面临入组困难、成本高昂等原因而难以实施。近年来，国内外普遍将RWS 应用于药品、医疗器械的审评审批以及安全性、有效性的监管决策。国家药监局药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）也出台相关政策，将RWS引入药品研发审评领域，引发业内关注的同时也给药品监管带来了巨大的挑战。

（二）国外RWS 相关法规政策

1.美国监管机构的RWS相关法规和指南制定

RWD 的收集和规范化是RWS 的基础，建立通用的电子数据库尤为重要。早在1987年，美国就建立了HL7 卫生信息交换标准，便于电子健康信息的传输、集成、共享和检索[5]。1997年，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布了21CFR第11部分规定，确立了电子记录、电子签名具有等同于纸质记录和签名的效力，并于2003年发布了《电子记录和电子签名——范围和应用行业指南》（Electronic Records;Electronic Signatures—Scope and Application），为 保 存记录和提交信息的人员提供了指导。2008年，FDA正式实施“前哨行动”，建立了可获取多来源电子健康信息的系统，并实现了对多个数据源建立通用数据模型。前哨系统体现了FDA 对医疗产品的主动监测，同时也可作为推动RWE 发展的平台。2009年，FDA发布了《患者报告结果测量：用于医疗产品开发以支持标签声明行业指南》（Patient-Reported Outcome Measures:Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims），利 用收集患者健康状况报告，来支持医疗机构标签声明内容的审批[6]。2013年，FDA发布了《使用电子健康数据开展和报告药物流行病学安全性研究的最佳规范指南》（Best Practices for Conducting and Reporting Pharmacoepidemiologic Safety Studies Using Electronic Healthcare Data）、《 临床研究中的电子来源数据行业指南》（Electronic Source Data in Clinical Investigations），规范了电子健康数据、电子来源数据的使用，确保监管提交数据的质量[7-8]。2016年，美国国会通过了《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act），明确FDA 在合适情况下可使用RWE 作为医疗器械及药品上市后研究及新适应症开发的审批证据。此后，FDA于2017年发布了《使用真实世界证据支持医疗器械监管决策》（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Marking for Medical Devices），定义了RWD的来源及转化成RWE 的相关标准，以支持FDA 的医疗器械监管决策；2018年7月发布了《临床研究中使用电子健康档案数据指南》（Use of Electronic Health Record Data in Clinical Investigations），定义了电子健康记录（electronic health record，EHR）的广泛含义，为使其符合FDA的数据要求提供了建议[9]；2018年12月发布了《真实世界证据计划的框架》（Framework for Real-World Evidence Program），用于评估RWE 的潜在应用性；2019年发布了《使用真实世界数据和真实世界证据向FDA 递交药物和生物制品资料》（Submitting Documents Using Real-World Data and Real-World Evidence to FDA for Drugs and Biologics），明确在新药申请、生物制品许可申请中引入RWE，作为支持医疗产品安全性和有效性的监管决策。2021年12月，FDA 发布了《使用真实世界数据和真实世界证据支持药品和生物制品监管决策的考量因素》（Considerations for the Use of Real-World Data and Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products），明确支持已获批药物新适应症的审批及开展批准后研究。

美国在RWD 的基础设施建设方面也开展了大量工作和一系列的法规支持，在RWD 领域处于领先地位。2004年，美国总统发布了13335 号行政命令在全国范围内实施可互操作的卫生信息技术基础设施，并设定到2014年为所有美国人建立电子健康记录。2009年2月，《美国经济复苏刺激法案》（American Recovery and Reinvestment Act）施行，为《公共健康服务法案》（Public Health Service Act）和《医保处方药改进和现代化法案》（Medicare Prescription Drug Improvement and Modernization Act）的执行额外拨款7 亿美元支持真实环境下的比较有效性研究。这些措施为之后RWE 在评价药品、医疗器械安全性、有效性的规范应用打下了坚实的基础。

2.欧盟监管机构的RWS相关法规和指南制定

2013年，英国国家卫生与临床优化研究所（National institute for Health and Care Excellence，NICE）联合欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）、欧洲卫生技术评估组织（Health Technology Assessment，HTA）、学术团体、患者团体和医药公司等，提出了IMI GetReal倡议，指导HTA监管决策时对RWE 的应用，以评价药物有效性，提高药物研发的效率[10]。同年，EMA 发布了《阿尔茨海默病疾病进展和临床试验评估的数据驱动模型新方法的意见书》（Qualification Opinion of a Novel Data Model of Disease Progression and Trial Evaluation in Mild and Moderate Alzheimer’s Disease），明确了真实世界中观察性数据在建立疾病进展模型的技术细节。2014年，EMA 启动了适应性许可试点项目，探索利用RWE 进行药品审评的可行性，并将RWE 用于支持罕见病药物的有效性研究。2016年10月，EMA 正式发布了上市后有效性试验（Post-Authorisation Efficacy Studies，PAES）的科学指南，指出可利用登记注册和患者病例等RWD 进行药物上市后有效性评价[11]。

3.日本监管机构的RWS相关政策

日本药品及医疗器械综合机 构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）在国际人用药品注册技术协调会（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）层面提出更高效利用RWD 开展上市后药物流行病学研究技术要求新议题的国际协调。

（三）国内RWS 相关法规政策

2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅发布了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提到为满足临床急需药品和医疗器械使用需求，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究。2018年7月，CDE 发布了《关于征求289 基药目录中的国内特有品种评价建议的通知》，其中提到甲状腺片疗效确切，无需开展临床有效性试验或生物等效性试验，后续临床使用中应补充RWS证据。2019年5月，CDE 发布了《关于公开征求〈真实世界证据支持药物研发的基本考虑〉意见的通知》，提出RWE 可作为评价药物安全性和有效性的一种策略和路径。2020年1月，CDE发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，提出对于名老中医经验方、中药医疗机构制剂等已有人用经验药物的临床研发，可结合RWS 与RCT 探索新的研发路径。2020年8月，CDE 发布了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》，指出RWS 作为一种新的研究方法可用于支持儿童药物的研发与审评，为新药注册、扩展儿童适应症、完善儿童剂量方案等方面提供支持。2020年11月，国家药监局公布了《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》，规范引导RWD 在医疗器械包括体外诊断试剂临床评价中的应用。2021年4月，CDE 发布了《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》，指导和规范RWD 在新药审评中的应用。

2019年9月，国家发展改革委、国家卫生健康委、国家中医药局、国家药监局联合印发了《关于支持建设博鳌乐城国际医疗旅游先行区的实施方案》，将博鳌乐城国际医疗旅游先行区作为RWD 应用试点，促进RWE 的转化形成，加快药品、医疗器械的审评审批。

二、RWS 的应用范围和案例

1.RWS 的国际应用范围和案例

RWS反映了临床真实环境下的干预情况，RWE在评价干预措施安全性、有效性方面具有更强的说服力，国外新药申请在RCT 的基础上，也逐渐引入了RWE作为新药审批的依据。目前，国外RWS的应用主要在医疗器械审批、已上市药品扩大适应症以及罕见病药物的审批。具体有：2014年FDA 基于既往RWS证据，加速批准了博纳吐单抗（Blinatumomab）用于治疗成人费城染色体阴性复发和（或）难治性B 细胞前体急性淋巴细胞白血病，之后又继续开展了III期RCT 研究，在相同的疾病背景下同样具有有效性。2015年，EMA批准Alexion 公司使用RWE进行依库珠单抗（Eculizumab）扩大适应症的申请。2016～2019年，FDA在充分考虑RWE 的基础上，至少批准了9个用于罕见病治疗新药的上市申请。2019年4月，FDA基于RWD批准了辉瑞的爱博新（Ibrance）一项新适应症。

2.RWS 的国内应用范围及案例

我国RWS 的应用主要在医疗器械审批、已上市药品扩大适应症/适应人群的审批，并已开始应用于新药审批。具有代表性的产品有：2020年3月26日，国家药监局批准美国艾尔建公司“青光眼引流管”的注册，这是我国第一个通过国内RWD 获批上市的医疗器械产品。RWS 用于我国儿童药物研发中的2 个案例：一是用于我国成人的仿制药布洛芬注射液，提供了较为完整的资料证据，最终通过实施上市前的临床研究豁免，获得儿童适应症的批准；另一个是GSK 公司的丙酸氟替卡松吸入气雾剂利用境外≥1 岁儿童临床研究证据申请扩展我国适用人群范围，从我国已批准的“≥4 岁儿童”扩展至与境外批准一致的“≥1 岁儿童”。新药审批方面，2019年底，石药集团的高血压专利药马来酸左旋氨氯地平片获得美国FDA 新药上市批准，得益于国内RWS 数据，在有效的同时，服药剂量小，不良反应发生率低。2021年4月7日，CDE 正式受理欧康维视生物医药（上海）有限公司治疗慢性非感染性葡萄膜炎产品氟轻松玻璃体内植入剂（OT-401）的新药上市申请，这是国内第一个完全基于RWS 数据申报的新药注册申请，也是国家药监局首次受理以RWS 数据申报的药品。

另外，在中药新药审批方面，值得关注的是，在2020年新冠肺炎疫情期间，张伯礼院士等专家响应国家号召，对在疫情中涌现出的中药经验方进行收集和研究，在方舱医院开展了群体随机的RWS，基于方舱医院的工作环境和疫情发展，开发手机app 系统，提供硬盘给各方舱医院导出医院信息系统（ hospital information system，HIS）数据，收集临床数据，最终使得“三方三药”通过RWS 数据转化为RWE，证明其能有效阻断疫情蔓延，降低发病率、轻症转重率、（危）重型患者病亡率，提高治愈率，促进患者康复，提高恢复期的生活质量。国家药监局已批准将治疗新冠肺炎纳入到“三药”的新的适应症中，“三方”也已被国家药监局批准上市。

三、中药人用经验发展现状与RWS 的结合

中药人用经验是指在长期临床实践中积累的用于满足临床需求，具有一定规律性、可重复性的关于中医临床诊疗认识的概括总结[12]。“人用经验”由2017年在上海举办的第五届中药新药临床试验高峰论坛（Chinese Medicine Clinical Trials，CMCT）的与会专家提出[13]。2019年10月20日，《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》提出“改革完善中药注册管理”“加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”。2020年9月，国家药监局发布的《中药注册分类及申报资料要求》规定，中药人用经验适用于中药创新药中的“中药复方制剂”、中药改良型新药中的“增加功能主治”和“基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂”。人用经验成为中药新药研发的重要方法。2020年12月，《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》发布，再次强调了人用经验的重要性。人用经验体现了中药新药研发显著特点和独特优势，其主要来源于古籍医案、医疗机构制剂及名老中医等专家经验方。因此，人用经验数据挖掘的主要途径一是中医古籍，二是医疗机构制剂[14]。准确、完整的人用经验资料也是形成人用经验证据的前提，谢雁鸣研究员和杨忠奇教授对人用经验资料收集的主要内容已有详细报道[14-15]。

人用经验资料主要内容的收集及信息的完整性、有效性和安全性资料的整理、人用经验证据的质量/分级标准、人用经验资料的提交、人用经验的评价等都是需要考虑的重要因素，尤其基于人用经验对中药新药的临床疗效和安全性评价，应注意避免偏颇，如何规范、整合人用经验资料，保证资料的真实、准确、完整、客观、合法和可溯源是目前开展人用经验研究必将面临的重要挑战。RWS 通过多年的发展，在中医药领域也有了相当的经验积累，包括目前已有的RWS 相关专著《中医药大数据与真实世界》《中医临床真实世界研究》《中国真实世界研究指南（2018年版）》等，对指导RWS 发展、提高RWS 质量具有重大意义。某些RWS 数据除可以作为人用经验使用以外，其RWS 相关研究中的不同数据源研究要素、数据管理、数据质量控制、统计分析等内容，也为基于人用经验对中药新药的临床疗效和安全性评价提供有效参考。

四、思考和建议

近年来，国内外不断探索完善RWS 指导原则法规体系，并在化学药物、医疗器械的相关审批中发挥了积极作用。中药人用经验的兴起和快速发展，将是未来评价中医药干预措施有效性和安全性的有力工具，并为监管部门的科学决策提供有力支撑。Kaplan NM 教授在治疗高血压病的相关研究中首次提出了RWS概念，而高血压发病的原因很多，其多靶点、多通路的作用机制，与中药的作用特点相吻合，从RWS中寻找可借鉴的经验，对于中药人用经验指导原则体系的构建，包括数据的合规化管理，具有重要意义。

1.制定和完善中药人用经验相关政策法规

中药人用经验的总结和应用需要相关指导原则的规范引导。在《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》中，有专章内容介绍人用经验证据要求与申报资料合理减免，其中也提及引入RWS 作为中药人用经验的来源，允许注册申请人将其作为支持中药上市的证据，通过构建中医药理论-中药人用经验-临床试验三结合的审评证据，凸显出中药新药的研发规律[16]。但具体来讲，中药人用经验如何总结和利用、中药人用经验证据如何应用于中药新药审评，目前尚缺乏可以落地的相关技术指导原则。因此，迫切需要通过充分调查研究，建立人用经验证据的新标准、新方法，明确审评要点，形成科学的基于人用经验的中药注册审评证据体系，指导中药新药研发及科学监管。2021年，中华中医药学会《中医药真实世界研究技术规范（5项）》系列团体标准的发布，包含数据库构建和数据预处理、统计分析计划制定、证据质量评价与报告、伦理审查、基于证据的中药有效性及安全性评价，对于中药人用经验的相关指导原则的制定具有积极借鉴意义。

2.建立中药人用经验数据云平台，从源头规范中药人用经验数据

人用经验的数据来源广泛、复杂，规范指导人用经验数据的收集对于建立人用经验证据体系尤为重要。在大数据时代背景下，首先需要加大投入完善硬件设施，调动国内资源建立人用经验数据云平台，规范统一人用经验数据的格式，支持全国统一的中医药诊疗数据上传平台，将人用经验数据化，从中药人用经验数据的收集、合规化要求、质量控制、数据分析、应用情形、注意问题等多方面建立中药人用经验的规范整理和共享机制，引导中药人用经验证据在中药新药研发中发挥决策作用，促进中药行业的发展。

构建庞大的临床数据库，可以考虑围绕处方、疾病、中医临床思维为主线进行梳理，充分挖掘历代医书中的病案、医论等，整理古方加减方、临床经验方、名老中医方以及医疗机构中药制剂的临床使用经验，注重名老中医本人、学术继承人和师承团队的临床经验资料，对已有大量研究的文献综述进行系统评价分析。收集与患者相关的RWD，包括门诊或住院病历信息系统、医保系统、慢性病随访系统和药品不良反应监测系统等，从而使人用经验数据持续地产生。对高度结构化的电子病历系统进行清洗后，制定出一套质量判定标准，规范临床定位、观察指标和疗效评价指标、研究结局、治疗时间等，形成公认的主观或客观标准。同时还要制定详细的安全性问题处理方法及对策，灵活的开放数据库细则。对诊疗的数据动态处理，分层管理最终将数据整体关联，运用相关算法挖掘数据价值建立证据体系，分析中药辨证论治某种疾病，对于判断人用经验的证据强度是否可用于新药申报注册至关重要。

此外，运用大数据挖掘、机器学习、人工智能、数理统计等相关临床及数学方法，结合循证医学的证据强度，模拟医生诊疗疾病的思维过程，对现有的人用经验方进行评价，给出潜在有价值的人用经验成熟处方，甚至可构建新的方药，从而找出最佳治疗方案提供给患者。

3.建立组织保障，注重国际合作

建议由政府主管部门、国家专业一级学会分配骨干人才，成立一支专业化的人用经验队伍。通过组织国内、国际学术交流会议聚拢从事中医药人用经验相关的专家学者，整合大湾区中医药真实世界研究中心、华南地区中医院等，进一步壮大区域性联盟在临床实践中共同研究中药人用经验，加强与美国、欧盟、日本、韩国等监管部门的交流协作，发掘并借鉴其植物药等监管法规的精华，推进中药人用经验的发展应用，有利于丰富完善我国基于人用经验的中药新药审评。

4.注重方法学研究，建立真实世界基础上的人用经验评价

从药物的全生命周期角度看，中药人用经验可以为早期临床研究提供支撑和数据支持，而RWS主要是用于药品上市后相关研究，主要聚焦不良反应监测、效益评估等，二者都属于对药物或治疗方法在不同时点和角度上的考察衡量。

有学者提出采用实用性RCT将中药新药人用经验与RWS 结合起来，国际上已经有这类研究的范例[13]。实用性试验的目标和真实世界临床研究相近，模拟常规医疗环境，除了干预效果外，常常还涉及干预方案的实用性和可行性，通常用于比较和研究医疗干预方案的实施效果，为政策决策提供证据和建议。抓住RWD 进行深入挖掘及严谨解析，创新RWS 的证据体系和方法，尤其人工智能、机器学习等数据挖掘统计分析方法，转化升级为符合新药申报标准的临床人用经验证据[16-17]。

综上，坚持以临床价值为导向构建中医药人用经验总结、RCT、RWE 的中药审评证据体系，是推动并完善中药疗效评价的重要环节。从法规指导原则的制定，到统一数据库云平台的贯通建立，以及人才梯队的建立和外围国际交流等组织保障，是一个系统工程，需要解决大量的具体问题。基于RWS 基础上的人用经验总结，必将有利于支持中医药事业传承创新发展，推动中医药走向现代化。

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