药品监管措施第三方评估方法和体系

张清

中国药科大学国际医药商学院

谢宇

中国药学会科技开发中心

盛兰兰

中国药科大学国际医药商学院

张新宇

中国药科大学国际医药商学院

龙梦霓

中国药科大学国际医药商学院

杨劲＊

中国药科大学国际医药商学院

一、引言

世界各地的药品监管机构都肩负着保护和促进公众健康的重要使命，通过与利益相关者（包括患者、药品供应链相关人员、研发人员等）的互动，对医疗领域产生了广泛而实质的影响。药品监管者作出的每个监管决策都可能影响药品的安全性和可及性，因此需要一个评价体系通过对各种信息的综合考量来评价监管决策的实际效果并督促其改进，形成监管决策的闭环。闭环，又可称为反馈控制系统，在监管过程中有规划、有布置、有落实、有检查、有反馈、有改进，才能做到政策有头有尾，确保监管绩效。十三届全国人大三次会议工作报告中指出，我国已经在部分执法检查中引入第三方评估，并且开展了部分立法后评估，“形成立法决策、制度设计、法律实施与效果反馈的闭环，提高立法和监督工作质量”[1]。可见，要提升药品监管决策的质量，科学、客观、权威的评估体系是重要的也是必要的。

党的十八大以来，党中央、国务院高度重视科学决策、民主决策，政策评估的意义凸显。2015年1月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于加强中国特色新型智库建设的意见》明确提出“建立健全政策评估制度”。中央高度重视对推出的各项改革方案进行实效评估、对已出台改革方案进行评估问效。除了中央层面的举措外，一些部门和地方也开展了政策评估工作，有的还出台了针对特定领域（或类型）政策评估的指导性文件。整体来看，部门自评是目前我国政策实践中应用最广泛的一种模式，有效的自评价为决策的制定管理提供了必不可少的支持[2]。但政策的制定者与执行者往往不是最好的评判者，第三方评估机构以其非营利性、非强制性、独立性、专业性等特点，有着内部自评所没有的独特优势，因此在药品监管政策评估实践中，可以采用第三方评估的方式作为补充，强调评估的独立性和专业性。近年来，各国政府和组织愈发重视“独立专业第三方评估”的作用[3]，国际上有很多组织和机构进行了药品监管第三方评估体系的研究并取得了一定的成果。

二、监管措施的第三方评估机构及其评估体系

（一）监管科学研究所提出监管决策的原则和评估工具

药品监管的内容、程序、方法等的制定和决策，依赖于所获取的科学信息的正确性和可靠性。监管科学研究所（Institute for Regulatory Science，RSI）是1985年成立于美国的一个非营利性组织，该研究所最早对一个科学信息是否属于监管科学范畴进行了探索，思考了如何建立监管评价指标体系，评估监管科学性的问题。RSI 开展监管科学研究活动的核心贡献是提出了“最适用且优化的监管科学”（Best Available Regulatory Science，BARS）概念，并在此基础上衍生出三个评估监管科学的指标工具（Metrics for Evaluation of Regulatory Scientific Claims，MERSC）[4]。如图1所示，BARS 包含了开放性、质疑性、科学性、伦理和可重现性五大原则，而MERSC 则可用于评估依据上述原则所建立的监管评价指标体系支撑信息和证据的合理性。BARS/MERSC 共同构成了监管科学的原则和评估工具。

图1 BARS/MERSC 系统的结构

评估科学监管的BARS / MERSC体系发展历经数十年，首先是认识到监管科学的可靠性依赖于独立的同行评审，并且随着科学的发展，对于评估标准的研究也在不断发展[5]。基于这一基本逻辑，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）、监管科学创新中心（Centre for Innovation in Regulatory Science，CIRS）及美国政府问责办公室（Government Accountability Office，GAO）等组织和机构均开发了或全面或专项的评估体系，定期评估药品监管能力，确定薄弱环节并及时反馈，形成有效的监管闭环。

（二）WHO 提出全面的国家药品监管体系评估系统

有质量保障且安全有效的药品、疫苗和医疗器械是卫生系统运作的基础，经济全球化以及医疗产品研发制造技术标准性和复杂性的提高，给许多国家特别是发展中国家的监管机构和制药企业带来了更多挑战。WHO 根据WHA67.20 号决议，提出要加强医疗产品的监管体系，需要一个全球适用的监管系统评估测试工具，以有效、高效、可预测和透明的方式帮助各国监管机构，达到其“使全世界人民获得尽可能高水平的健康”的宗旨[6]。

基于这一目的，结合发达国家的监管经验，WHO 建立了一个适用于全球的国家监管体系评估测试工具——全球基准评估工具（Global Benchmarking Tool，GBT），以促进世界各国人民获得有质量保证的医疗产品。GBT 旨在通过一系列指标来评估国家监管机构的总体监管框架和药品全生命周期中各阶段的各项职能。GBT 评估工具分为国家监管制度和监管职能、板块、指标和说明四个层次，具体结构如图2所示。同时，这一工具纳入了改编自ISO 9004 的“成熟度”（maturity level，ML）概念，将被评估的监管机构分为四级成熟度：ML1 指仅存在监管体系的某些要素；ML2 指不断发展的国家监管体系，部分形成了重要的监管功能；ML3 指稳定、运转良好、完整的监管体系；ML4 指监管体系运作水平不断提高，监管绩效不断提高[7]。这套工具可以用于监管机构进行自我审查，也可由WHO 组织和培训的经验丰富的国际评估人员进行正式评估，了解药品监管部门已经达到的能力和成熟度，发现其能力弱点，制定机构发展计划，以改进和增强成员国的监管能力。

图2 世界卫生组织全球基准评估工具（GBT）结构

WHO 的评估体系借鉴了发达国家的经验，主要目的在于协调各国监管机构，保证药品的可及性，以应对突发卫生事件、促进人类健康；其次，通过系统的评估和指导，帮助发展中国家在全球化的背景下建立更科学有效的监管体系。WHO 的评估体系着眼于全球，提供了国家药品监管体系应达到的最低标准和相应指导，是一种较为全面的第三方评估工具，而对于监管决策过程中出现的具体问题，还需要进一步细化的评估工具。

（三）监管科学创新中心提出监管机构效率优化（OpERA）项目

监管科学创新中心（CIRS）是一家中立的、独立运营的非盈利型英国机构，是科睿唯安[Clarivate Analytics（UK）Limited]的子公司。作为一家中立第三方机构，CIRS 为各利益相关方提供了一个沟通对话的平台，通过监管科学的创新应用来讨论和制定监管政策，并通过这些活动提高医疗产品的可及性，成为了监管绩效分析和政策改革的中心。

CIRS 已连续20 余年收集监管评估数据，尤其是欧美国家的数据，基于其在这些国家的数据搜集以及早期基准研究的成功，CIRS 于2013年启动了一项独特的指标收集计划，称为“监管机构效率优化项目”（Optimising Efficiencies in Regulatory Agencies Programme，OpERA），其目的是鼓励监管机构采用系统的方法对医疗产品的审评审批过程进行自我监测和持续改进，保证审评程序具体、透明，使得申请人可以理解且能应对审评程序中的挑战或问题，同时在面临全球申报时，这一程序可以被其他国家和地区的监管者信任，实现全球协调合作。该项目结合了定性信息（图3）和定量信息（表1），以详细评估处于任何成熟阶段的监管机构的活动[8]。

表1 药品申请到审批的绩效指标

图3 药品申请到审批的流程图

OpERA项目主要包括两个部分：第一个部分是通过编写国家报告，反映每个参与机构的监管审评过程。该报告概述了被评估机构的组织结构、审评模式、审评过程中的关键时间点、良好审评质量管理规范等。如果监管机构愿意分享他们的报告，就可以与类似的国家监管机构进行横向比较，提出差异分析和改进建议。第二部分通过收集、解释和分析具体指标来评估监管绩效，各机构向CIRS 提供其医疗产品审评的具体结构和关键时间点等信息，产生的指标报告可以帮助各机构确定在哪些方面花费了较长时间，以及有哪些机会可以优化其审评程序。这两个部分相辅相成，一个监管机构为了能够确定其程序的有效性，必须首先分解其审评流程并确定绩效指标。例如，国家报告可能会发现申报资料提交和形式审查中存在的问题，如排队时间长以及跟踪系统不完善等，由此可以进一步评估相关绩效指标如申请人答复时间、相关指南及其解释文件的质量等，通过这些指标反映审评过程质量，并通过差异分析提供改进建议[9]。

自2013年OpERA项目成立以来，已有加勒比海地区、波斯湾地区、澳大利亚、加拿大等30 多个地区和国家参与该项目；此外，中国、泰国、印度以及一些非洲国家正处于讨论参与的阶段。该项目帮助参与机构定义了药品审评阶段的绩效目标并优化了审评流程。例如，CIRS 与沙特阿拉伯食品药品管理局合作，确定了其审评流程和实践的特点，并与加拿大、新加坡和澳大利亚的监管体系进行了比较。这项研究不仅确定了沙特阿拉伯食品药品管理局的关键时间节点，而且还强调了其需要改进的方面，包括公开审评简报、以透明的方式传达监管机构决策的依据等。此后，沙特阿拉伯食品药品管理局根据这项研究的建议，在审评过程中实施了风险分层模型[10]。此外，CIRS 举办的年度OpERA 论坛为新兴国家的监管机构提供了重要的交流机会，与会者讨论交流提高组织效率的新方法，以及有助于建立最佳监管评估实践的工具和流程。

通过多年的数据收集和实践，CIRS建立了一套支持第三方评估体系的工具，除上文所述的OpERA项目工具外，还有评估审评决策结果质量的良好审评质量管理规范嵌入工具、评估药品审评决策过程质量的决策质量导向工具等。这一系列评估工具通过收集和分析监管机构对医疗产品的监管数据，使监管机构能够根据自身目标和同行机构的业绩相比较，持续提升监管效率，提高监管科学性和透明度。这些工具可以为建立我国的第三方评估体系提供借鉴和参考。

（四）美国政府问责办公室对美国FDA 具体监管措施的评估

美国政府问责办公室（GAO）隶属于美国国会，是为国会提供审计、评估和调查服务的独立机构。它是美国联邦政府的最高审计机构。GAO 对于医疗卫生方面评估的主要目的是“探寻能够对美国人民的公共财政安全以及健康状况构成威胁的难题，以便为国会和联邦政府提供适时的、高质量的服务”[11]。

为了解GAO 对FDA 的主要评估内容，本文分类整理了2006～2020年GAO 对FDA 医疗产品监管问题的部分评估报告，如图4 可见GAO 的评估几乎涵盖了药品的全生命周期，主要关注点集中在药物上市后安全、应对全球化（对国外机构的审查）、防止药物滥用、药品短缺等几个方面。下文将以药品生命周期为线索，选取2 个典型的评估报告，介绍GAO 对于FDA 监管能力的评估模式。

图4 2006～2020年GAO 对FDA 监管政策的评估（全生命周期视角）[12]

1.药品上市前：评估FDA 是否在PDUFA 规定的目标时限内完成审评审批

药物能否在目标时限内完成审评审批，通常可以评价药品监管机构的审评效率。处方药付费者使用法案（PDUFA）规定FDA 应在指定期限内完成90%的审评任务，具体期限视药物而定。为了检查FDA 是否达到此目标并分析FDA在审评时间方面的差异，以及新药申请（NDA）的关键特点在多大程度上导致了这些差异，GAO 审查了在2014～2018财年向FDA 各部门提交的637种NDA，并撰写了评估报告。

数 据 表 明，FDA 完 成NDA 初 步审查所需时间受到以下因素的影响：①PDUFA 里承诺的审评目标时间框架；②NDA 适用的快速审评通道的数量；③执行评审的部门。GAO 还发现审评的目标时间框架在很大程度上是造成初审时间差异的原因，具体来说，根据FDA的PDUFA 目标，具有某些关键特点的NDA 审评目标时限较短，包括：①该NDA 是否适用优先审评或其他快速通道；②NDA 是否涉及新的分子实体（之前没有在美国上市或批准的活性成份）；③在NDA 审查期间，申请人是否提交了重大修改（额外的或新的信息，如重大的新临床研究）。除去这些关键特点外，大多数部门的平均评审时间彼此相似(差异范围在2 周内)。GAO 通过审查得出结论：FDA 达到了PDUFA中承诺的审评时限目标，其17 个审评部门在完成NDA 初步审查所需的平均天数上的确存在差异，这些差异很大程度上反映了各部门所审查NDA 的关键特征。一些部门，如肿瘤治疗产品审评部门，其监管的产品通常用于防治严重或危及生命的疾病，因此，这些产品更有可能符合优先审评或其他快速通道的要求[13]。

GAO 作为第三方评估机构，通过审查FDA批准申请的时间，以及分析造成时间差异的原因，起到了监督FDA 是否履行好其药品审评职责的作用，同时评估报告还可以为FDA 接下来的工作计划提供借鉴和参考。

2.药品上市后：FDA 加速审评审批程序中上市后数据的监管

FDA 审批药物有时会使用如“快速通道”或“突破性疗法”等加速程序，以便更快地将药物推向市场，用于治疗严重或危及生命的疾病。这些程序有时会依据较少或规模较小的临床试验批准药物，FDA 有责任对批准上市后的药物进行持续的安全监测。GAO 分析了FDA 从2006年10月1日～2014年12月31日收到的快速通道或突破性疗法认定申请的数据，以及通过加速程序批准的药物申请，审查了FDA 对潜在安全问题的应对方法和上市后研究的内部评估报告和相关指南，并采访了FDA 官员。GAO 的评估内容主要包括：①快速通道或突破性疗法认定的申请数量和类型；②FDA 使用加速程序批准的药物申请数量和类型；③FDA 基于潜在安全问题和上市后研究的数据履行其报告和监督责任的情况。GAO 的评估结果显示，FDA 缺乏可靠、易获取的数据来支持其对药品上市后安全的报告和系统性监督职责。根据FDA药品审评与研究中心（CDER）的评估，CDER 数据库中的数据在完整性、及时性和准确性方面存在问题，同时数据的记录或存储方式也降低了数据的可获取性。这些问题使得FDA 无法及时发布一些必要的上市后安全报告，并限制了其履行系统性监督职责的能力。

基于上述评估，GAO 建议FDA 制定包含具体目标和时间框架的全面计划，改进在上市后安全数据方面的问题，以确保监管人员能够更方便地应用这些数据，进行上市后监管[14]。

GAO 的第三方评估体现了PDCA循环的管理方法，即通过Plan(计划)、Do(执行)、Check(检查)和 Act(处理)四个环节，遵循以问题为导向的原则，对通过主动发现或舆情事件被动发现的监管问题开启评估。评估设计一般包括五个步骤：①明确评估的总体目标和方法；②提出相关和有用的评估问题；③为每个评估问题选择适当的评估方法或工具；④确定数据来源和收集程序，获得相关、可信的信息；⑤制定分析数据的计划，从评估问题中得出有效的结论[15]。通过GAO 对FDA 的评估，发现问题根源并对FDA提出相应的政策建议，得到FDA 的改进响应，保障FDA 对药品的监管科学、合理，达到闭环迭代的目的。

三、对我国的借鉴与启示

WHO、CIRS、GAO 等机构组织的第三方评估的标准、工具不同，并各有侧重，具体如表2所示。RSI 的BARS 原则以及MERSC 工具也可作为我国建立第三方评估体系的基本准则。WHO 的评估广泛而全面，涵盖药品的全生命周期，可作为药品监管体系的整体评估工具。CIRS 与GAO 都是针对具体措施的第三方评估，与CIRS 相比GAO 的评估更加细化，针对具体问题的评估更能为我国的评估模式提供参考，而CIRS 的评估工具也具有一定的借鉴意义。

表2 WHO、CIRS、GAO 第三方评估对比

药品监管与公众健康密切相关，因此药品监管部门决策的科学合理就显得尤为重要。通过借鉴WHO、CIRS、GAO 等机构的评估方法，平衡好全面和专项、主观和客观、内部和外部三个维度，综合各种方法和视角建立一个独立的第三方评估机制，对药品监管机构的绩效进行评价，实现对每一个重要的监管决策进行闭环管理的目的。

全面的第三方评估体系可以对药品全生命周期的监管措施进行系统评价，便于对监管体系的宏观掌控，也有助于建立监管机构的最低绩效标准。全面评估的标准可参照WHO 的国家药品监管体系评估工具，从药品研发到上市后，对国家的监管制度和监管职能的具体环节进行大致的评估；而对具体监管措施的评估分析可参照GAO 的工作方式，以一个或几个重点问题为导向，进行专项评估，并通过及时反馈评估的结果，为监管机构提升效能提供支持。

在进行政策绩效评价时，评估指标的设立需注意客观与主观相结合。客观的定量指标如各部门人员数、审评时间等可以量化监管机构的监管策略及能力，这些量化的指标可以进行横向纵向的对比，便于发现问题解决问题。但是监管能力的判定仅依靠客观的数据是不够的，往往需要主观的定性指标与其相结合，例如GAO 的评估模式中，对于FDA 法规、指南是否含有特定规定的审查，以及对相关官员的采访汇总都是定性的指标。定性指标填补了无法定量评估的内容的不足，两者结合的体系更加科学严谨。

四、小结

药品监管机构的决策在医疗创新的环境中发挥着越来越重要的作用，为了保证药品监管决策的闭环，独立的同行评估程序成为一个越来越被认可的重要监管科学工具。本文系统介绍了WHO、CIRS、GAO 的第三方评估工具和体系，并比较了其侧重和不同点。我国可以借鉴与参考这些组织机构的做法，建立一套全面和专项、内部和外部、主观和客观评估相结合的评估体系，对药品全生命周期监管中出现的各种问题进行药品监管机构的绩效评估，形成监管实施效果的正反馈，从而实现药品监管的“闭环”。

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