磁性纳米颗粒负载磺酸-磷钨酸型双杂化催化剂的合成及其催化性能研究

王理想，冯菊红*，张朵朵，陈雅婷，盛余豪，汪 涛，胡学雷

(1.武汉工程大学化工与制药学院，湖北 武汉 430074；2.绿色化工过程教育部重点实验室，湖北 武汉 430074)

根据世界卫生组织(WHO)的最新数据显示，2020年全球新发癌症病例 1 929 万例，死亡病例 996 万例，中国新发癌症人数位居全球第一，癌症成为威胁公众健康最严重的疾病之一[1]。吡唑类化合物是一类重要的杂环化合物，具有多种生物活性，是一种广泛研究的抗癌活性物质[2-4]。许多研究证实，通过吡喃环与吡唑偶联得到的吡喃并吡唑杂环同样具有重要的潜在生物活性，包括抗癌活性等[5-8]。

二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物由于在医药化学中的广泛应用，在有机合成领域引起了研究者的极大兴趣。二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的主要合成方法是醛、丙二腈、水合肼和乙酰乙酸乙酯的四组分反应[9]。多组分反应(MCRs)是有机合成中非常有效的途径，随着科学界对绿色化学认识的不断提高，设计不含有害化学成分的化学反应以减少或消除有毒废物成为首要任务[10]。二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的合成可以使用多种催化剂，常见的有三乙胺[11]、氢氧化钙[12]、异烟酸[13]、咪唑[14]、杂多酸[15]、甘氨酸[16]、L-脯氨酸[17]等，但传统催化剂具有危险性、腐蚀性、不可回收、后处理复杂等诸多缺点。Keggin型杂多酸磷钨酸(HPW)作为一种多功能的新型催化剂，具有很高的催化活性且稳定性良好[18-19]。鉴于此，作者使用正硅酸乙酯(TEOS)对四氧化三铁(Fe3O4)磁性纳米颗粒进行包硅生成Fe3O4@SiO2磁性纳米颗粒(SCMNPs)，不仅解决了Fe3O4颗粒搅拌易粘连的缺点，而且增加了表面的羟基使其更容易进行下一步化学修饰[20-21]，利用硅烷偶联剂的桥联作用以三乙烯二胺(DABCO)为阳离子并引入磺酸基，磷钨酸在作阴离子的同时又为磺酸基提供一个氢离子，提高了磺酸基的酸性，从而合成一种新型的磺酸-磷钨酸型双杂化催化剂，通过FTIR、XRD、SEM等对其进行表征，将该催化剂用于催化二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的多组分合成，并对合成条件进行优化。

1 实验

1.1 试剂与仪器

Fe3O4磁性纳米颗粒、正硅酸乙酯(TEOS)、氨水(25%)、无水乙醇、3-氯丙基三甲氧基硅烷、三乙烯二胺(DABCO)、甲苯、乙腈等试剂均为分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

Thermo Scientific Nicolet 6700型傅立叶变换红外光谱仪(FTIR)，美国热电尼高力有限公司；Hitachis-4800型扫描电子显微镜(SEM)，日本电子；Bruker D8 Advance型X-射线衍射仪(XRD)，德国布鲁克公司。

1.2 催化剂的合成

1.2.1 Fe3O4@SiO2磁性纳米颗粒(SCMNPs)的制备

将1.00 g Fe3O4磁性纳米颗粒分散于去离子水(20 mL)、无水乙醇(80 mL)、正硅酸乙酯(3 mL)和25%氨水(3 mL)的混合溶液中，超声30 min，然后在室温下搅拌24 h，收集沉淀并用去离子水冲洗，于真空下干燥24 h，得到SCMNPs[22]。

1.2.2 SCMNPs的表面氯化

将1.00 g SCMNPs、1 mL 3-氯丙基三甲氧基硅烷加入到50 mL干燥甲苯中，氮气保护下搅拌回流24 h，通过外部磁场分离颗粒，并用无水乙醇进行索氏洗涤以去除未反应的试剂，于真空下干燥24 h，得到表面氯化的SCMNPs(Clp-SCMNPs)[23]。

1.2.3 DABCO在Clp-SCMNPs表面的接枝

将1.00 g Clp-SCMNPs分散于50 mL乙腈中，再加入0.34 g DABCO，回流24 h后，通过外部磁场分离颗粒，并用无水乙醇冲洗数次，于真空下干燥24 h，得到固体DABCO-SCMNPs。

1.2.4 含磺酸基固体酸催化剂的合成

将0.41 g 1,4-丁磺酸内酯溶于10 mL无水甲苯中，并将溶液滴加到含1.00 g DABCO-SCMNPs的甲苯(15 mL)悬浮液中，混合物在氮气保护下回流24 h，通过外部磁场分离颗粒，并用无水乙醇进行索氏洗涤以去除未反应的试剂，于真空下干燥24 h，得到Sul-DA-SCMNPs。

1.2.5 磷钨酸基团的固定化

将1.00 g Sul-DA-SCMNPs分散于40 mL蒸馏水中，再加入2.89 g磷钨酸，在室温下搅拌24 h后，通过外部磁场分离颗粒，并用蒸馏水洗涤数次，以去除多余的磷钨酸，于真空下干燥24 h，得到磺酸-磷钨酸型双杂化催化剂HPW-Sul-DA-SCMNPs。

1.3 6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈的多组分催化合成

在一定的溶剂中，将苯甲醛(2 mmol)、丙二腈(2 mmol)和HPW-Sul-DA-SCMNPs加入到乙酰乙酸乙酯(2 mmol)、水合肼(2 mmol)的混合物中，搅拌，通过TLC监测反应进程。待反应结束后，加入碎冰，并用乙酸乙酯萃取，粗产物用乙醇重结晶，得到白色固体6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈。m.p.165～167 ℃;1HNMR(DMSO-d6,400 MHz),δ:1.76(s,3H,CH3),4.57(s,1H,CH),6.83(s,2H,NH2),7.27～7.13(m,5H,ArH),12.03(s,1H,NH);FTIR(KBr),v，cm-1:3 374,3 310,3 172,2 876,2 193,1 650,1 612,1 598,1 491,1 407,1 161,1 043,746,706;13CNMR(DMSO-d6,125 MHz),δ:161.2,155.2,144.8,135.9,128.7,127.8,127.0,121.1,119.4,57.7,36.8,10.1。

2 结果与讨论

2.1 催化剂的表征

2.1.1 FTIR分析(图1)

a.Fe3O4 b.SCMNPs c.HPW-Sul-DA-SCMNPs

由图1可知，3 431.92 cm-1、1 639.06 cm-1处的吸收峰分别为-OH的伸缩振动和弯曲振动，2 950.40 cm-1处的吸收峰为C-H的伸缩振动；在谱线b和c中，1 085.19 cm-1处的吸收峰为Si-O-Si的反对称伸缩振动，说明SiO2已包覆到Fe3O4表面；所有样品在588.13 cm-1处均出现Fe-O的伸缩振动峰；谱线c在1 466.59 cm-1处出现了C-N的伸缩振动峰，表明成功接入了DABCO；1 187.77 cm-1、1 046.29 cm-1处的吸收峰分别为O=S=O的不对称和对称拉伸振动，表明引入了磺酸基团；另外，在981.60 cm-1、899.44 cm-1、805.47 cm-1处出现3个特征峰，分别归因于八面体结构中的共角八面体间的W=O、WOc-W、W-Ob-W桥键的拉伸振动，证实了Keggin型杂多酸磷钨酸在磁性纳米材料上的固定化。

2.1.2 XRD分析(图2)

图2 Fe3O4、SCMNPs、HPW-Sul-DA-SCMNPs的XRD图谱

由图2可知，所有磁性纳米颗粒均在2θ为30.34°、35.65°、43.33°、53.42°、57.63°、62.92°处出现相同的衍射峰，分别对应于(220)、(311)、(400)、(422)、(511)、(440)晶面，与JCPDS-PDF卡的No.19-0629一致。表明，在功能化步骤中Fe3O4磁性纳米颗粒的晶体结构并未受到破坏，此外，HPW-Sul-DA-SCMNPs的XRD图谱中没有出现磷钨酸结晶相的相关衍射峰，证实了磷钨酸在SCMNPs表面分散良好。

2.1.3 SEM分析(图3)

图3 Fe3O4(a)、HPW-Sul-DA-SCMNPs(b)的SEM照片

由图3可知，通过共沉淀法制备的Fe3O4磁性纳米颗粒普遍粒径小于100 nm，但极少数颗粒粒径较大，可能是由于在洗涤、过滤和干燥过程中颗粒间发生团聚。相较于Fe3O4磁性纳米颗粒，HPW-Sul-DA-SCMNPs颗粒粒径普遍增大，且颗粒表面变得圆润光滑，也侧面验证了后续接枝步骤的成功。

2.2 合成条件的优化

以苯甲醛(2 mmol)、丙二腈(2 mmol)、乙酰乙酸乙酯(2 mmol)、水合肼(2 mmol)合成6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈的多组分反应为模型，考察反应溶剂、反应温度和催化剂用量等参数对该反应的影响，结果见表1。

表1 多组分反应的条件优化

由表1可知：(1)质子型溶剂的反应效果优于非质子型溶剂，在其它反应条件相同的情况下，以乙醇-水(1∶1)为反应溶剂时，目标化合物收率最高。(2)固定乙醇-水(1∶1)为反应溶剂，对反应温度进行优化，发现反应温度为75 ℃时，目标化合物收率最高，但相比50 ℃时收率并没有明显提高，因此，选择反应温度为50 ℃。(3)固定乙醇-水(1∶1)为反应溶剂、反应温度为50 ℃，对催化剂用量进行优化，发现催化剂用量为50 mg时，可以在较短的反应时间(20 min)内获得较高的收率。

综上，6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈的最佳合成条件如下：乙醇-水(1∶1)为反应溶剂、反应温度为50 ℃、催化剂用量为50 mg、反应时间为20 min，在此条件下，6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈收率高达92%。

2.3 催化剂HPW-Sul-DA-SCMNPs的重复使用性(图4)

图4 催化剂HPW-Sul-DA-SCMNPs的重复使用性

由图4可知，重复使用6次后，催化剂HPW-Sul-DA-SCMNPs的催化活性并没有明显损失。

2.4 6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈的合成机理(图5)

图5 6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈的合成机理

催化剂HPW-Sul-DA-SCMNPs含有磺酸基和磷钨酸基2个酸性基团，其提高了反应物的反应活性，在2,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑的合成中起到了关键作用。在苯甲醛和丙二腈的反应中，催化剂HPW-Sul-DA-SCMNPs中的2个酸性基团通过质子转移增强了苯甲醛羰基碳的亲电性，同时质子转移后产生的共轭碱可以将丙二腈的活性亚甲基变成碳负离子，该碳负离子在Knoevenagel缩合反应中进攻芳香醛的亲电羰基碳，生成2-亚苄基甲基丙烯腈中间体。另一方面，水合肼和乙酰乙酸乙酯缩合得到吡唑酮，在酸性催化剂作用下生成烯醇形式，再与2-亚苄基甲基丙烯腈中间体发生Michael加成，然后在酸性催化剂的作用下发生环化反应得到目标化合物6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈。

3 结论

基于二氧化硅包覆的四氧化三铁磁性纳米颗粒，合成了一种新型的磺酸-磷钨酸型双杂化催化剂，将该催化剂用于催化二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的多组分合成。在乙醇-水(1∶1，体积比)为反应溶剂、反应温度为50 ℃、催化剂用量为50 mg、反应时间为20 min的最佳条件下，6-氨基-4-苯基-3-甲基-2,4-二氢吡喃并[2,3-c]吡唑-5-腈收率可达92%。通过外部磁场可将催化剂从反应体系中分离回收，重复使用6次后，催化剂仍能保持较高的催化活性。为二氢吡喃并[2,3-c]吡唑类化合物的合成提供了一条快捷、有效的绿色合成方法。