多器官功能障碍综合征患者中医虚实证与免疫变化的关系探讨

王怡欣， 吴思慧， 翁书和， 植晓彤

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院重症医学科，广东广州 510405）

多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfuction syndrome，MODS）是重症医学科（ICU）患者死亡的主要原因之一，死亡率高达50%～70%[1]，且医疗费用高。MODS 的发病机制尚未明确，对于MODS的防治也缺乏有效手段，目前仍然是重症医学领域急需攻克的难题。国内外对MODS发病机制的研究众多，随着研究的不断深入，普遍认识到大量炎症介质的释放，造成机体免疫调节紊乱，促炎与抗炎介质失衡加速了MODS的发生与发展，而西医在治疗免疫失衡上尚未有有效的干预手段[2]。有学者[3]研究发现MODS 的死亡率还在不断上升，其中感染是MODS的最关键因素之一，其他诱因包括创伤、中毒等。当MODS患者处于免疫功能低下状态时，继发感染风险升高，病情恶化加快，死亡风险也随之增加。中医学对于MODS暂无明确统一的病名，但中医药治疗在调节免疫功能方面具有一定成效，治疗的重点在于辨证论治。中医关于MODS病机的传变，认为首先由心肺起病，最后累及肝肾，且随着病程的不断发展，久病致虚，证型多由开始的实证转变为后期的虚证[3-4]。本研究通过对MODS患者的证型分类，探讨中医证型与免疫指标变化之间的关系，以期更好地指导临床辨证用药。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2018年1月至2020年1月期间广州中医药大学第一附属医院ICU确诊的MODS 患者39 例，根据中医八纲中的虚实辨证，将MODS患者分为实证组25例和虚证组14例；并选取同期入住ICU的非MODS患者25例作为对照组。

1.2 诊断标准

1. 2. 1 西医诊断标准 MODS 的诊断标准参照2008 年“MODS 中西医结合诊治/降低病死率研究”课题组提出的《多器官功能障碍综合征诊断标准》[5]。

1.2.2 中医辨证分型标准 参照《中医诊断学》[6]八纲辨证中虚实辨证标准，根据发热、痰液颜色、腹痛腹胀、二便、舌象、脉象情况，分为实证组、虚证组。实证组：主症表现为发热，腹胀腹痛拒按，烦躁，呼吸急促，痰液黄稠黏滞，大便秘结，小便量少，色黄，舌质苍老，苔厚腻，脉实有力等实证表现而无明显虚证表现。虚证组：主症表现为面色淡白或萎黄，神疲乏力，形寒肢冷，自汗，大便滑脱，小便量多，色淡，舌淡胖嫩，苔薄白或少苔，脉虚沉迟等正气不足表现而无明显实证表现。

1.3 纳入标准①2018 年1 月至2020 年1 月期间在广州中医药大学第一附属医院ICU 接受治疗；②符合上述MODS的诊断标准；③临床资料和中医证型资料完整的患者。

1. 4排除标准①患有恶性肿瘤，脏器慢性衰竭，因白血病、淋巴瘤或其他肿瘤接受放化疗，或长期大量服用糖皮质激素，以及自身免疫性疾病引起脏器衰竭的患者；②年龄小于18 岁的患者；③近3个月使用过免疫抑制剂或免疫增强剂治疗的患者；④孕期或哺乳期妇女。

1.5 研究方法收集3 组患者的急性生理学及慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、T淋巴细胞计数、CD4+T 细胞计数、CD8+T 细胞计数、CD4+/CD8+比值及单核细胞人类白细胞抗原DR（mHLA-DR）水平的相关资料，并进行统计学分析，以评价MODS患者中医虚实证与免疫指标变化的关系。

1.6 统计方法采用SPSS 23.0统计软件进行数据的统计分析。符合正态分布和方差齐性的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD 检验；不符合正态分布或方差不齐的计量资料用中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者的一般资料比较表1结果显示：纳入研究的39 例MODS 患者中，实证组25 例（占64.10%），虚证组14 例（占35.90%）。其中，实证组25 例患者中，男16 例（占64.00%），女9 例（占36.00%）；年龄24～85 岁，平均年龄（55.96 ±18.78）岁。虚证组14 例患者中，男8 例（占57.14%），女6例（占42.86%）；年龄33～78岁，平均年龄（60.36±18.7）岁。对照组（非MODS组）25例患者中，男14 例（占56.00%），女11 例（占44.00%）；年龄22～82 岁，平均年龄（56.04 ±15.17）岁。3 组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。与对照组比较，实证组和虚证组MODS患者的APACHEⅡ评分均明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；而实证组与虚证组MODS 患者的APACHEⅡ评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 多器官功能障碍综合征（MODS）虚实证组患者与对照组非MODS患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data in MODS patients with deficiency syndrome and excess syndrome and in non-MODS control group （±s）

表1 多器官功能障碍综合征（MODS）虚实证组患者与对照组非MODS患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data in MODS patients with deficiency syndrome and excess syndrome and in non-MODS control group （±s）

①P ＜0.05，与对照组比较

组别实证组虚证组对照组P值APACHE Ⅱ评分/分24.76±7.20①24.86±8.43①19.32±8.34 0.032合计/例25 14 25性别/[例（%）]男16（64.00）8（57.14）14（56.00）0.832女9（36.00）6（42.86）11（44.00）年龄/岁55.96±18.78 60.36±18.78 56.04±15.17 0.690

2. 2 3组患者的免疫指标水平比较表2 结果显示：与对照组的非MODS患者比较，实证组和虚证组MODS 患者的T 淋巴细胞数、CD4+T 细胞计数、CD8+T细胞计数及mHLA-DR水平均明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中，虚证组患者的mHLA-DR水平也明显低于实证组，差异有统计学意义（P＜0.05），mHLA-DR 水平由高到低依次为对照组＞实证组＞虚证组；而实证组和虚证组患者的T淋巴细胞数、CD4+T细胞计数、CD8+T细胞计数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。另外，3 组患者的CD4+/CD8+比值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 多器官功能障碍综合征（MODS）虚实证组患者与对照组非MODS患者的免疫指标水平比较Table 2 Comparison of immune index levels in MODS patients with deficiency syndrome and excess syndrome and in the non-MODS control group [M（P25，P75）]

2.3 3组患者的免疫指标异常情况比较表3结果显示：虚证组MODS患者的mHLA-DR异常率明显高于实证组，差异有统计学意义（P＜0.05），其特点为虚证组以mHLA-DR降低为主；而虚证组和实证组MODS患者的T淋巴细胞数、CD4+T细胞计数和CD8+T 细胞计数异常率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表3 多器官功能障碍综合征（MODS）虚实证组患者的免疫指标异常情况比较Table 3 Comparison of abnormal immune indexes in MODS patients with the deficiency syndrome and excess syndrome [例（%）]

3 讨论

3.1 多器官功能障碍综合征（MODS）患者的免疫情况随着对MODS研究的不断深入，其整体治疗取得不错的进展，但MODS的病死率仍高达50%～70%，没有明显的下降趋势[1]，及时、准确、全面地评估病情严重程度至关重要。APACHEⅡ评分广泛应用于评估患者的危重程度，其分值越高，表示病情越严重。本研究中，MODS 患者相较于非MODS患者，APACHEⅡ评分较高，说明患者病情较严重，这可能与MODS作为多种危重症的最终并发症，越到疾病终末期，病情越发严重有关。

由于MODS的高死亡率，其发病机制一直是重症医学领域的研究重点，目前已有大量研究表明免疫调节紊乱或免疫麻痹是MODS 发生发展的关键。机体发生强烈的全身炎症反应的同时，代偿性的抗炎反应也在发生，促炎与抗炎反应处于动态平衡之中，两者失衡时导致MODS 的发生[7]。MODS早期表现为过度炎症反应，伴随大量炎症介质的释放，导致器官功能的损伤，出现休克、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、急性肾损伤等表现，后期反而因为大量抗炎介质的过度释放，导致机体免疫抑制，引起继发感染或感染难以控制[8-9]。机体免疫应答抑制主要表现为免疫细胞数量的减少及功能低下，包括巨噬细胞失活、抗原递呈能力下降、淋巴细胞增殖活性下降等，抑制性细胞因子的释放也是诱发免疫抑制的重要原因[10]。免疫抑制特性之一是T淋巴细胞的耗竭，T淋巴细胞在所有免疫细胞中产生细胞因子种类最多，是体内参与免疫应答的主要免疫细胞，主要分为CD4+辅助性T淋巴细胞、CD8+细胞毒性T淋巴细胞两种细胞亚群，CD4+T 细胞主要发挥辅助或诱导免疫反应的作用，而CD8+T 细胞则是起抑制免疫应答的作用。正常情况下，CD4+T 细胞及CD8+T 细胞数量处于动态平衡及相互调节的状态[11]。本研究发现，与非MODS患者的对照组比较，MODS患者的T淋巴细胞数、CD4+T细胞计数、CD8+T细胞计数均显著降低，与文献报道[12]相一致，说明MODS患者确实存在免疫抑制。而CD4+/CD8+比值虽然相较于非MODS 组有下降趋势，但差异无统计学意义（P＞0.05），CD8+T 细胞计数水平同样呈下降趋势，与有关研究结果不一致[13-14]，这可能与所选取的研究对象存在差异有关。机体发生全身炎症反应时使特异性免疫功能降低，同时淋巴细胞水平也均会降低[15]，本研究中可能存在CD8+T 细胞比CD4+T细胞减少更明显的情况，故导致CD4+/CD8+比值无显著性差异。

mHLA-DR 是人类HLA 复合体编码的二类抗原，与抗原提呈细胞质T淋巴细胞免疫构成密切相关，是机体免疫功能状态的指标。当严重创伤或感染等情况下，大量炎症介质的释放使mHLA-DR表达减少，正常免疫应答受到抑制，造成细胞的损伤，导致MODS 的发生发展[16]。mHLA-DR 表达与机体免疫功能呈直接负相关性[17]，低表达率提示免疫抑制。本研究结果显示，虚实证MODS 患者mHLA-DR 水平均明显低于非MODS 患者，这也再次说明MODS患者存在免疫抑制状态。

3. 2 MODS虚实证患者中免疫指标的异常情况MODS在中医方面并没有一致的病名，根据其临床症状及相关病理生理表现，提出其与“脏衰”“厥脱”“喘促”“虚劳”等中医病名相对应。中医个体化治疗强调整体观念及辨证论治，《黄帝内经》中八纲辨证为其基本辨证思想，当中的虚实辨证是辨别邪正盛衰的两个纲领。《素问》谓：“邪气盛则实，精气夺则虚。”虚实的发生与外感和内伤有关，邪气过盛及正气衰弱决定病情的进展。古人曰：“邪之所凑，其气必虚”“虚邪，谓乘人之虚而入而为病者”，可见正气亏虚在疾病发展中起着决定性作用。MODS患者不同阶段所表现的不同的免疫抑制程度，决定MODS患者的预后。早期表现为过度全身炎症反应，中医认为早期温热邪毒侵犯机体，耗伤正气，久病致虚，正气不足以抵抗外邪，表现出虚证较实证病情更为严重。大量研究也提出，中后期可通过扶正类药物如参麦注射液、参附注射液等，调动自身抗病能力以抵抗外邪，截断和扭转免疫抑制状态，改善预后[18]。本研究通过用八纲中的虚实辨证方法，从宏观角度探讨MODS患者免疫指标变化在虚实证中的表现情况。结果发现，mHLA-DR在各组间两两比较有明显差异，其特点为虚证组＜实证组＜非MODS组，说明MODS虚证患者相较于实证患者，免疫抑制表现更明显，预后更差，表明mHLA-DR的异常可作为虚实证型变化的参考指标，其表达率越低，虚证的可能性越大。

综上所述，MODS患者免疫功能监测对于虚实证型的判定具有一定的作用，可为MODS的中医辨证提供客观化指标；本研究结果提示，通过观察mHLA-DR水平的变化或许可以及时了解疾病的虚实转化，从而为及早调整中医治疗方案提供客观参考依据。