温胆汤对急性冠脉综合征经皮冠状动脉介入术后患者脂蛋白磷脂酶A2的影响

王冲冲， 邓天明， 王艳红

（广州医科大学附属第五医院心血管内科，广东广州 510700）

冠心病属中医学“胸痹（真心痛）”范畴，病因病机多虚实夹杂。目前普遍认为高脂血症、高尿酸血症均为冠心病的危险因素。随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，高脂血症、高尿酸血症、糖尿病患者日益增多，使得胸痹心痛的病因及其中医证型发生了变化，高血脂、高尿酸、高血糖等“痰浊”在冠心病的发病机制中日益凸显，痰浊瘀阻型的比例也日渐增加[1-2]。急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠心病中发病较急的类型，包括ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不稳定性心绞痛（USA），其发病机制主要为斑块不稳定、斑块破裂和血栓形成。氧化应激及炎症介质参与了ACS发病机制的全过程[3]。脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）作为一种促炎因子，是冠心病的独立危险因素，其参与了致动脉粥样硬化作用和致血栓形成作用的心血管事件。研究[4]表明，温胆汤有降脂、增加冠脉血流量、改善心肌供血、保护缺氧心肌作用。目前对于温胆汤能否改善ACS 患者体内氧化应激、炎症反应尚不清楚，是否能改善Lp-PLA2 等促炎因子的释放尚需进一步研究。基于此，本研究通过检测ACS 患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和尿酸（UA）含量以及血浆Lp-PLA2水平，观察温胆汤对ACS 患者经皮冠状动脉介入（PCI）术后LDL-C、UA含量以及血浆Lp-PLA2水平的影响。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2017年5月至2019年5月广州医科大学附属第五医院心血管内科收治的年龄为60～75岁，通过冠脉造影确诊为ACS（包括STEMI、NSTEMI）并行急诊PCI 的术后患者。所有患者行急诊冠状动脉造影前均给予肠溶阿司匹林片300 mg 嚼服和氯吡格雷片300 mg 口服，PCI 术中给予普通肝素，并采用药物涂层支架，具体类型及规格根据血管病变情况而定。手术成功标准为术后血管开通且无残余狭窄，术后冠状动脉血流分级达Ⅱ～Ⅲ级。采用随机数字表，将通过中医辨证分型确定为痰浊瘀阻型，同时合并有高脂血症、高尿酸血症的200例患者随机分为温胆汤治疗组和常规治疗组，每组各100 例。同时，选取60 例同期在广州医科大学附属第五医院接受治疗的非ACS患者作为正常对照组。

1.2 诊断标准

1. 2. 1 西医诊断标准 （1）心肌梗死诊断标准：参照欧洲心脏病学会（ESC）2012年制定的第3版心肌梗死全球定义及诊断标准，即临床上存在急性心肌缺血并伴有心肌坏死的证据，如肌钙蛋白水平超过参考上限值的99%百分位值，同时至少包含以下一种情况：心肌缺血体征、新出现的或推测的明显的ST 段改变或新出现的左束支传导阻滞、心电图出现病理性Q 波、新出现的存活心肌丢失或新出现的局部室壁运动异常的影像学证据、血管造影发现冠状动脉内血栓。（2）高脂血症诊断标准：参照《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》[5]中的诊断标准，LDL-C＞2.6 mmol/L。（3）高尿酸血症诊断标准：参照中华医学会风湿病学分会制定的《2016 中国痛风诊疗指南》[6]中的诊断标准，女性UA＞360 μmol/L，男性UA＞420 μmol/L。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]中的相关辨证标准，中医证型为痰浊瘀阻型。患者证见胸闷痛，形体肥胖或肢体繁重，痰黏涎多，心烦，口干或口苦，舌紫暗或有瘀斑，苔黄腻，脉滑数或细涩。

1.3 病例纳入标准①年龄为60～75岁，性别不限；②符合上述心肌梗死、高脂血症和高尿酸血症的诊断标准；③行急诊PCI治疗；④中医辨证为痰浊瘀阻型；⑤知情并同意参加本研究的患者。

1.4 病例排除标准①合并有活动性内脏出血的患者；②有出血性脑血管意外史的患者；③曾行冠状动脉旁路移植术或血管重建术的患者；④不能耐受抗血小板治疗的患者；⑤造影显示冠脉狭窄程度＜75%，不需要行支架植入术治疗的患者；⑥冠脉复杂病变，不适宜行冠脉支架术治疗的患者；⑦精神病患者；⑧依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 常规治疗组 给予西医常规治疗，包括：①立普妥（辉瑞制药有限公司生产，批准文号：国药准字H20051407），口服，每次20 mg，每天1 次；②阿司匹林片（拜耳医药保健有限公司生产，批准文号：国药准字J20130078），口服，每次100 mg，每天1次；③波立维[赛诺菲（杭州）制药有限公司生产， 批准文号： 国药准字J20130083]，口服，每次75 mg，每天1 次；④美托洛尔缓释片（倍他乐克，阿斯利康制药有限公司生产，批准文号：国药准字H32025391），口服，每次47.5 mg，每天1 次；⑤治疗期间，根据合并症情况酌情给予降压药、降糖药，但禁用有关活血化痰类中药。连续治疗4周后评价疗效。

1.5.2 温胆汤治疗组 在常规治疗组的基础上给予温胆汤加减治疗。方药组成：瓜蒌皮20 g、丹参20 g、竹茹15 g、党参15 g、茯苓12 g、薤白12 g、川芎12 g、法半夏10 g、陈皮10 g。气虚者加黄芪；阳虚者加桂枝、附子；血虚者加黄芪、白芍；阴虚者加生地黄、麦冬、枸杞子；痰甚者加胆南星、薏苡仁，并重用瓜蒌；血瘀重者加桃仁、红花、三七粉；气滞明显者加柴胡、木香、枳壳。每日1剂，由广州医科大学附属第五医院中药房统一煎制并分装为2 袋，每次1 袋，每日2 次，于餐后温服。连续治疗4周后评价疗效。

1.6 心电图疗效及心绞痛疗效标准

1.6.1 心电图疗效评定标准 参照《心血管系统药物临床研究指导原则》[8]制定。①显效：ST 段抬高罪犯血管对应导联心电图ST 段恢复至正常基线水平；②有效：罪犯血管对应导联心电图ST 段回落或回升至少≥0.05 mV，但未达正常基线水平；③无效：心电图与治疗前基本相同。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.6.2 心绞痛疗效评定标准 参照《心血管系统药物临床研究指导原则》[8]制定。①显效：胸闷痛发作次数、疼痛程度及持续时间明显缓解，未再有心绞痛发作；②有效：心绞痛仍有发作，发作次数、疼痛程度及持续时间较前减轻；③无效：仍有反复胸痛发作，心绞痛发作次数、疼痛程度及持续时间改善不明显。总有效率=（显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.7 Lp-PLA2、LDL-C、UA的检测患者于入院当日分别采静脉血置于促凝管内，测定Lp-PLA2、LDL-C、UA 等水平。治疗4 周后再次采静脉血测定患者Lp-PLA2、LDL-C、UA水平。LDL-C、UA送本院检验科测定。Lp-PLA2 水平采用酶联免疫吸附法检测，主要仪器：Elx800型酶标比色计（美国Biotek 公司），DEM-3 型自动酶标洗板机（北京拓普公司），J6HC 型离心机（美国Backman 公司）。主要试剂：Lp-PLA2 酶联免疫检测试剂盒（武汉优尔生科技股份有限公司）。

1.8 统计方法应用SPSS 18.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料（均符合正态分布和方差齐性要求）用均数±标准差（±s）表示，多组间均数比较采用单因素方差分析及q检验，两组间均数比较采用t检验；计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 2组ACS患者脱落情况及各组基线资料比较治疗过程中，常规治疗组有4例患者合并急性肺水肿转入ICU 而脱落，实际纳入96 例；温胆汤治疗组有3 例患者合并急性肺水肿转入ICU，有4 例患者（3 例出现恶心、呕吐，1 例出现腹痛）未能坚持服用温胆汤而脱落，实际纳入93 例。常规治疗组96例患者中，男49例，女47例；平均年龄（69.71 ± 4.22）岁；合并高血压69 例、糖尿病27 例。温胆汤治疗组93 例患者中，男41 例，女52 例；平均年龄（68.91 ± 4.57）岁；合并高血压60 例、糖尿病31 例。正常对照组60 例患者中，男35例，女25例；平均年龄（68.81±4.94）岁；合并高血压43 例、糖尿病14 例。3 组患者的性别、年龄、合并高血压和糖尿病情况等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组ACS患者心电图疗效比较表1结果显示：治疗4周后，温胆汤治疗组心电图疗效的总有效率为82.8%（77/93），常规治疗组为69.8%（67/96），组间比较，温胆汤治疗组的心电图疗效优于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组急性冠脉综合征（ACS）患者心电图疗效比较Table 1 Comparison of ECG efficacy between the two groups of ACS patients [例（%）]

2. 3 2组ACS患者心绞痛疗效比较表2 结果显示：治疗4周后，温胆汤治疗组心绞痛疗效的总有效率为91.4%（85/93），常规治疗组为79.2%（76/96），组间比较，温胆汤治疗组的心绞痛疗效优于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组急性冠脉综合征（ACS）患者心绞痛疗效比较Table 2 Comparison of angina pectoris efficacy between the two groups of ACS patients [例（%）]

2.4 2组ACS患者治疗后血浆Lp-PLA2、LDL-C、UA水平比较表3结果显示：治疗前，2组ACS患者血浆Lp-PLA2、LDL-C、UA 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），均明显高于正常对照组水平（P＜0.05）。治疗后，2 组ACS 患者的血浆Lp-PLA2、LDL-C、UA 水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且温胆汤治疗组对血浆Lp-PLA2、LDL-C、UA 水平的降低作用均明显优于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组急性冠脉综合征（ACS）患者治疗前后血浆Lp-PLA2、LDL-C、UA水平比较Table 3 Comparison of plasma Lp-PLA2，LDL-C and UA levels between the two groups of ACS patients before and after treatment （±s）

表3 2组急性冠脉综合征（ACS）患者治疗前后血浆Lp-PLA2、LDL-C、UA水平比较Table 3 Comparison of plasma Lp-PLA2，LDL-C and UA levels between the two groups of ACS patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与正常对照组比较；②P＜0.05，与治疗前比较；③P＜0.05，与常规治疗组治疗后比较

组别常规治疗组温胆汤治疗组时间治疗前治疗后治疗前治疗后正常对照组Lp-PLA2/（ng·mL-1）352.50±31.26①168.34±21.14②356.04±35.05①158.80±20.58②③231.25±39.07例数/例96 96 93 93 60 LDL-C/（mmol·L-1）3.83±0.44①3.04±0.38②3.93±0.54①2.71±0.39②③2.95±0.94 UA/（μmol·L-1）476.40±70.05①435.06±58.14②488.97±76.81①412.04±59.51②③399.93±101.11

3 讨论

急性冠脉综合征（ACS）属于冠心病中的危急重症，其发病率和病死率在我国持续居高不下，严重危害人民的健康和生命。洪永敦等[9]的研究结果表明，痰热血瘀和气虚血瘀为临床上冠心病的常见证候，痰、瘀、热与冠心病关系密切。有关冠心病痰浊证的研究表明，冠心病痰浊证患者的血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量增高。血脂高是“痰浊”的代表物质，高脂血症所致的痰浊可引起血液流变学改变，痰浊堆积在血管可致血流阻力增高、内皮损伤，甚至血管急性闭塞，导致组织器官缺血缺氧[10]。因此，对于冠心病的中医药治疗，其治法出现了“从瘀论治”为主向“从痰论治”及“痰瘀同治”的转变[11]。

温胆汤首见于孙思邈《备急千金要方》，经历代医家不断演绎，各家组方虽有不同，但主药均为茯苓、陈皮、半夏、枳实、竹茹、甘草。《三因极一病证方论》提出该方能“治惊悸”，《医宗金鉴》也认为其能治“热呕吐苦，虚烦，惊悸不眠，痰气上逆。”可见临床上各类心血管疾病表现为心悸、不寐者，均可用温胆汤加减治之[12]。温胆汤中，以半夏和陈皮为君，半夏理气化痰，“去胸中痰满”，具有降脂、抑制血小板凝集功效[13]；半夏伍陈皮，行气祛痰效果更佳。竹茹、茯苓为臣，清化热痰、健脾除湿，合用以达除痰宁心之效；其中茯苓有加强祛湿化痰，促进排尿，减轻心脏负荷的作用[14]。佐以瓜蒌、薤白、党参，瓜蒌宽胸通痹，具有增加冠脉血流量，增强心肌耐受缺氧，对抗血小板凝集的作用[15]；薤白辛温，通阳散结、豁痰下气，薤白中含有腺苷，可以增加冠脉血流、扩张周围血管[16]；党参健脾运湿，促进痰湿运化。加用丹参、川芎为使，既能活血化瘀，又能行气止痛；丹参活血通经，具有抗血小板聚集、抑制冠心病患者炎症反应的作用[17]；丹参合用川芎可加强活血化瘀，强化扩张冠脉的同时能抑制血栓素A2[18]。诸药合用，共奏理气化痰、益气健脾、化瘀通络之功效，使气机升降正常，痰浊得祛，瘀血得化，脉络得通。

本研究结果显示，治疗4周后，温胆汤治疗组的心电图疗效和心绞痛疗效均优于常规治疗组，差异均有统计学意义（P＜0.05），说明温胆汤在ACS痰湿瘀阻型患者的治疗中疗效确切，与李淑艳等[19]的研究结果一致。ACS的发生、发展与高尿酸血症、高脂血症密切相关，特别是与内皮损伤及血管炎症方面有关[20]。本研究结果显示，温胆汤可有效降低ACS 患者的血脂和尿酸水平，能在一定程度上减轻高尿酸血症和高脂血症等引起的内皮损伤及炎症反应。可见，对于冠心病，特别是合并痰湿瘀阻证候的ACS 患者的治疗，温胆汤具有去除病因、改善疗效的作用。

ACS发病机制主要为斑块不稳定、斑块破裂和血栓形成，其严重程度取决于斑块的易损性及随后的血栓形成。大量的研究[2]表明，氧化应激及炎症介质参与了ACS 的粥样斑块形成、发展、破裂及血小板激活聚集等全过程，最后引起缺血、坏死与再灌注损伤。脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）作为一种促炎因子，与氧化应激有关。人体血液循环中的Lp-PLA2 主要通过载脂蛋白与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中约80%的Lp-PLA2与LDL-C上的载脂蛋白B100的C-末端结合，其浓度与脂蛋白之间有很强的相关性。越来越多的证据表明，Lp-PLA2 作为一种促炎因子，是冠心病的独立危险因素。多种炎性细胞参与动脉粥样硬化的形成，并分泌Lp-PLA2，包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞和活化的血小板。一项包含32 个前瞻性研究的荟萃分析结果表明，Lp-PLA2活性或浓度每升高1个标准差，心血管病风险明显增高[21]。因此，Lp-PLA2参与了致动脉粥样硬化作用和致血栓形成的心血管事件。与上述研究结果一致，本研究同样证实了ACS 患者Lp-PLA2 水平明显升高，考虑Lp-PLA2 的升高不仅与斑块的形成有关，在斑块诱发炎症反应及斑块破裂过程中亦可能发挥相应的作用。另外，血管内皮释放的P 选择素及内皮素（ET）也参与了斑块炎症反应及破裂过程。有研究[22]显示，温胆汤可通过保护缺血心肌血管内皮细胞，降低ET 与P 选择素的生成和释放，从而改善内皮细胞功能障碍。相对于常规治疗，加用温胆汤可以进一步有效降低Lp-PLA2 水平，究其原因，考虑与降低LDL-C、UA水平及控制痰浊这些始发因素有关。另一方面，加用温胆汤能有效缓解心绞痛症状，减少心绞痛发作，降低Lp-PLA2 这一炎症介质，改善冠脉炎症反应，这也可能与其降低血中P选择素及ET 的生成和释放，从而改善内皮细胞功能障碍有关，有待进一步深入研究证实。

综上所述，温胆汤在痰浊瘀阻型ACS 经皮冠状动脉介入（PCI）术后患者的治疗中疗效确切，可进一步降低ACS 患者的血脂、尿酸及Lp-PLA2 水平。表明温胆汤不仅可有效控制冠心病的原发病因，而且可通过有效改善ACS 患者体内氧化应激、炎症反应进而稳定斑块。对于冠心病患者，温胆汤可以作为冠心病二级预防的辅助用药，从血脂到炎症再到血栓形成等多个方面达到标本兼治的功效，不失为中西医结合用药的一个好的选择。