达格列净对2型糖尿病合并高尿酸血症患者电解质及尿酸的影响

姜群群，钱卫斌 ，蔡欣蕊，王思明

(1.中国人民解放军联勤保障部队第970医院内分泌科，山东 烟台 264100;2.山东中医药大学附属医院肺病科，山东 济南 250011;3.山东第一医科大学附属职业病医院毒理学中心，山东 济南 250062)

随着人口老龄化，生活水平的提高，糖尿病及高尿酸血症发病率呈逐年上升趋势。研究显示，高尿酸血症的危险人群之一是2型糖尿病，而高尿酸血症又可导致 2 型糖尿病患者的代谢紊乱加重，同时也是促进糖尿病微血管及大血管并发症发生及发展的原因之一[1]，血尿酸每增加1 mg/dL，2型糖尿病的发生风险增加6%[2]。降低2型糖尿病患者的血尿酸水平获益颇多，但既往临床中所使用的降糖药物尚无能兼顾到降糖同时降低血尿酸水平。近年来的新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白 2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制剂，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收、增加尿糖排泄而达到降低血糖的目的[3]，越来越多的研究报道，其可降低血糖及糖化血红蛋白，减重效果明显、降压和降血尿酸等优势[4-5]。达格列净作为SGLT-2抑制剂类降糖药物，其对尿电解质的影响研究较少，本研究旨在进一步科学、合理地明确达格列净是否影响2型糖尿病合并高尿酸血症患者的尿电解质水平。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象收集2019年1月至2019年10月间于解放军第970医院门诊及住院的糖尿病合并高尿酸血症患者，同时符合纳入标准，共计120例，其中，男性83例，女性37例，年龄35～75岁，平均年龄(61.76±18.25)岁，按照随机数字表随机分为对照组及观察组，每组60例。观察组中男性43例，女性17例，平均年龄(63.15±17.40)岁，糖尿病平均病程(4.59±2.97)年，BMI(24.09±3.06)kg/m2;治疗组中男性40例，女性20例，平均年龄(61.58±19.37)岁，糖尿病平均病程(4.79±3.06)年，BMI(23.74±4.95)kg/m2。两组患者的一般资料(性别、年龄、病程、BMI)比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准(1)符合1999年WHO糖尿病的诊断标准;(2)符合《根据 2017 年《中国肾脏疾病高尿酸血症诊治的实践指南》中高尿酸血症诊断标准;(3)糖化血糖蛋白值在6%～9%之间;并经过本院伦理委员会批准。

1.3 排除标准(1)妊娠或哺乳期妇女;(2)1型糖尿病及特殊类型糖尿病患者;(3)合并乳酸酸中毒、酮症酸中毒、低血糖或高渗性昏迷等糖尿病急性并发症者;(4)合并严重感染及心脑血管疾病者;(5)合并泌尿系感染;(6)急性痛风性关节炎发作期;(7)病情危重，难以对本次研究有效性和安全性作出确切评价者。

1.4 研究设计两组患者均给予糖尿病及高尿酸血症的教育，调整生活方式，营养师给予一对一的饮食教育。(1)糖尿病饮食，低嘌呤饮食：禁食高汤类、动物内脏、贝壳类海鲜及大量果糖的摄入，合理、均衡的分配各种营养物质；(2)禁止饮酒,尤其是啤酒；(3)嘱患者大量饮水,每日饮水保证在1500 mL以上，以维持尿量促进尿酸排泄；(4)生活作息规律，避免熬夜。

两组患者均给予盐酸二甲双胍片(格华止)0.85 g口服 2次/d;观察组在此基础上加用达格列净片10 mg口服 1次/d。随访观察两组患者12周、24周的情况。

1.5 观察指标所有患者禁食水8 h以上，抽血前休息半小时，检测血清电解质(包括血钾、血钠、血钙)、糖化血红蛋白及尿酸;保留24 h尿液，用量筒计算尿量，检测尿电解质(包括24 h尿钾、24 h尿钙、24 h尿钠)、尿微量蛋白、24 h尿尿酸。

1.6 统计方法采用 SPSS 20.0 统计软件进行数据的统计分析。计量资料采用“均数±标准差”表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用重复测量方差分析;计数资料采用率或构成比表示。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后两组血尿电解质比较采用重复测量方差分析方法，判断试验24周内，对血电解质(血钠、血钾、血钙)、24 h尿电解质(尿钠、尿钾、尿钙)的影响：各组数据箱式图判断无异常值，Shapiro-Wilk检验确定正态分布(P>0.05)，Mauchly’s球形假设检验，因变量方差协方差矩阵不相等，行 Greenhouse&Geisser 方法矫正结果可得，试验期间两组血电解质(血钠、血钾、血钙)随时间的变化趋势无统计学意义(P>0.05);24 h尿电解质(尿钠、尿钾、尿钙)随时间的变化趋势具有显著统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 两组患者血、尿电解质重复测量方差分析结果

表1续表

2.2 两组患者治疗后糖化血红蛋白及尿酸比较经过12周的治疗后，对照组及观察组患者糖化血红蛋白均降低，与初诊比较差异有统计学意义(P<0.05)，对照组患者血尿酸与初诊比较，统计无明显差异(P>0.05)，观察组患者血尿酸12周、24周均降低，与初诊比较差异有统计学意义(P<0.05);经过24周的治疗后，对照组患者的糖化血红蛋白、血尿酸与12周比较，统计无明显差异(P>0.05);观察组患者的糖化血红蛋白、血尿酸与12周比较均降低，差异有统计学意义(P<0.05);见表2。

表2 两组患者治疗后糖化血红蛋白及尿酸比较

2.3 两组患者尿微量蛋白、24 h尿尿酸、尿量比较经过12周、24周的治疗后，对照组患者尿微量蛋白、24 h尿尿酸及尿量与初诊比较，统计无明显差异(P>0.05);观察组患者尿微量蛋白、尿量与初诊比较，统计无明显差异(P>0.05);12周时，观察组24 h尿尿酸与初诊比较升高，但统计无明显差异(P>0.05);但24周时，观察组24 h尿尿酸与初诊比较升高，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组与对照组比较24 h尿尿酸均升高，差异有统计学意义(P<0.05);见表3。

表3 两组患者治疗后尿液相关结果比较

3 讨论

高尿酸血症(HUA)与多种疾病相关，如痛风、糖尿病、高脂血症。高尿酸血症已被证明是肾脏疾病进展的独立危险因素，它可引起肾脏炎症，诱发氧化应激并引起肾小管损伤。在临床中，特别是糖尿病患者尤为关注血电解质水平，而高尿酸血症比较关注尿尿酸的水平，所以在选择治疗糖尿病合并高尿酸血症的药物时，亦关注药物对其血尿电解质、尿尿酸的影响。达格列净是SGLT-2抑制剂类降糖药物的一种，目前在临床中广泛应用于2型糖尿病患者，其降糖机制为抑制了近端肾小管SGLT-2的活性，减少肾小管对葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，从而降低血糖，目前有大量研究表明，除了降低血糖、减重等优势，同时还可以降压、改善胰岛素抵抗、降低心血管事件发生，降尿蛋白也有优势[6]。采用重复测量方差分析方法，判断试验24周内，对血电解质(血钠、血钾、血钙)、24 h尿电解质(尿钠、尿钾、尿钙)的影响：各组数据箱式图判断无异常值，Shapiro-Wilk检验确定正态分布(P>0.05)，Mauchly’s球形假设检验，因变量方差协方差矩阵不相等，行 Greenhouse Geisser 方法矫正结果可得，试验期间两组血电解质(血钠、血钾、血钙)随时间的变化趋势无统计学意义(P>0.05);24 h尿电解质(尿钠、尿钾、尿钙)随时间的变化趋势具有显著统计学意义(P<0.01)经过12周的治疗后，对照组及观察组患者糖化血红蛋白均降低，与初诊比较差异有统计学意义(P<0.05)，对照组患者血尿酸与初诊比较，统计无明显差异(P>0.05)，观察组患者血尿酸12周、24周均降低，与初诊比较差异有统计学意义(P<0.05);经过24周的治疗后，对照组患者的糖化血红蛋白、血尿酸与12周比较，统计无明显差异(P>0.05);观察组患者的糖化血红蛋白、血尿酸与12周比较均降低，差异有统计学意义(P<0.05)。经过12周、24周的治疗后，对照组患者尿微量蛋白、24 h尿尿酸及尿量与初诊比较，统计无明显差异(P>0.05);观察组患者尿微量蛋白、尿量与初诊比较，统计无明显差异(P>0.05);12周时，观察组24 h尿尿酸与初诊比较升高，但统计无明显差异(P>0.05);但24周时，观察组24 h尿尿酸与初诊比较升高，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组与对照组比较24 h尿尿酸均升高，差异有统计学意义(P<0.05)。

陈云霞[7]等研究结果发现，二甲双胍联合达格列净治疗24周后，可引起尿电解质(尿钠、尿钾、尿钙)和尿渗透浓度的升高，对血电解质(血钠、血钾、血钙)水平无影响，服用达格列净后尿量无显著增加，考虑可能与患者本身液体摄入量有关，同时没有相关不良事件的发生;达格列净引起的渗透性利尿导致了尿电解质排泄的增加，但多个研究表明，并未降低血电解质的水平。任虎君[8]等研究结果表明，达格列净在尿蛋白定量及尿微量白蛋白改善方面占有优势，本研究经过达格列净治疗12周、24后后尿微量蛋白无明显变化，可能与基线水平有关。

综上所述，达格列净能够显著降低2型糖尿病合并高尿酸血症患者的糖化血红蛋白及血尿酸，升高24 h尿尿酸，无明显增加尿量，虽然能增加24 h尿电解质(尿钠、尿钾、尿钙)，但并不影响血电解质(血钠、血钾、血钙)水平。但限于研究样本及糖尿病并发症的情况，并没有发现达格列净对肾脏、尿酮体等影响，日后尚需进一步扩大样本量，同时研究糖尿病合并并发症的不同人群，为达格列净的临床治疗提供理论依据。