基于SEER数据库分析老年乳腺癌患者预后相关因素

程梅莲, 孙闻, 李小琴, 庄秀芬

(江苏大学附属医院肿瘤科,江苏 镇江 212001)

乳腺癌是全球女性常见的恶性肿瘤,其发病率随着年龄的增长而增加[1]。根据国家癌症相关统计资料显示,2015年我国共新增268.6万例女性乳腺癌患者,其中80.1万例年龄≥60岁[2]。长期随访发现,老年乳腺癌患者往往死于心脏疾病、肺部疾病以及脑血管疾病等慢性基础疾病[3],并非因乳腺癌本身原因而死亡。传统的生存分析方法如Kaplan-Meier法、Cox比例风险回归模型,将因其他原因导致的死亡作为删失事件处理,往往会出现估计偏高甚至与事实相悖的结论[4]。因此,如何更为精确而又客观地预测老年乳腺癌患者的预后影响因素显得尤为重要。

竞争风险模型[5-6]作为一种处理具有竞争事件的生存分析技术,可分析多种具有潜在结局的生存数据；这些数据包括失效的时间跨度和导致失效的终点事件,目前已广泛用于肺癌[7]、前列腺癌[8]、头颈部癌[8]等多种肿瘤以及心脏病[9]、2型糖尿病[10]等慢性疾病的研究。监测、流行病学和结果数据库(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)是由美国国立癌症研究所于1973 年建立的大型肿瘤登记注册数据库之一,目前覆盖美国约28%的癌症患者[11]。以往关于老年乳腺癌患者预后的研究多为单中心,其结果可能存在一定的偏倚。因此,本研究基于SEER数据库,利用竞争风险模型分析影响老年女性乳腺癌患者的乳腺癌特异性死亡和非乳腺癌死亡的预后因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象

将SEER数据库(https:∥seer.cancer.gov/)中2006年至2010年期间年龄≥70岁女性乳腺癌患者纳入本研究。

纳入标准:初次确诊的非转移性且行手术治疗的乳腺癌患者；年龄≥70岁；病理类型为浸润性导管癌；临床病理资料较为完整。排除标准:男性乳腺癌患者；其他病理类型乳腺癌；未接受手术治疗；临床病理资料不完整。

1.2 患者信息采集

纳入的变量包括患者年龄、婚姻状况、种族、肿瘤分化程度、肿瘤T分期、淋巴结N分期、雌激素受体状态、放疗、化疗、死亡原因(乳腺癌特异性死亡和非乳腺癌死亡)以及生存时间。

SEER数据库将肿瘤分化程度分为Ⅰ级(高度分化)、Ⅱ级(中度分化)、Ⅲ级(低度分化)和Ⅳ级(未分化)。

1.3 结局事件的定义

随访截止时间为2016年12月31日。患者死亡原因包括乳腺癌特异性死亡和非乳腺癌死亡,其中将非乳腺癌死亡视为竞争事件。生存时间为乳腺癌确诊日期至死亡或至最后随访日期。

1.4 统计学分析

利用R 3.6.0统计软件中的“cmprsk”包进行统计学分析,采用累积发生函数对不同分组间的死亡率进行单因素分析,组间差异使用Gray检验。将单因素分析中具有统计意义的变量纳入多因素分析,利用“crr”函数进行部分比例风险回归模型的多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者的一般情况

共纳入31 823例行手术治疗的老年乳腺癌患者,其中,27 302例为白种人(85.8%),26 557例雌激素受体阳性(83.5%),21 510例肿瘤T分期较早(T1:67.6%),23 779例无淋巴结转移(N0,74.7%)。

老年乳腺癌患者中位年龄为77(70～103)岁。通过中位时间为84(1～131)个月的随访,共有13 075例死亡,其中3 735例因乳腺癌死亡,9 340例因非乳腺癌死亡。在非乳腺癌死因中,心脏病2 662例(28.5%)、肺部疾病1 235例(13.2%)及脑血管疾病741例(7.9%)。由图1可见,老年乳腺癌患者非乳腺癌死亡率远高于乳腺癌特异性死亡率,且随着随访时间延长,差异更加明显,说明老年乳腺癌患者更多死于心脏病等其他疾病,而不是乳腺癌本身。

图1 不同原因的累积死亡曲线

2.2 老年乳腺癌患者预后单因素及多因素分析

2.2.1 老年乳腺癌患者的单因素分析 患者1年、3年及5年的乳腺癌特异性死亡率分别为1.47%、5.39%及8.71%,非乳腺癌死亡率分别为2.17%、8.49%和15.79%。单因素分析结果显示,表1中所有变量均是影响老年乳腺癌患者乳腺癌特异性死亡的预后因素；除N分期及肿瘤位置两个变量外,其余变量均是影响老年乳腺癌患者非乳腺癌死亡的预后因素。

表1 乳腺癌死亡和非乳腺癌死亡预后单因素分析

2.2.2 老年乳腺癌患者的多因素预后分析 利用累积风险模型进行多因素预后分析,结果显示,年龄、婚姻状态、种族、雌激素受体状态、肿瘤分化程度、T分期、N分期及放疗是影响老年女性患者乳腺癌特异性死亡的独立预后因素；年龄、婚姻状态及雌激素受体状态等因素是影响老年乳腺癌患者非乳腺癌死亡的独立预后因素。见表2。

表2 影响老年乳腺癌患者预后的多因素分析

续表

3 讨论

本研究通过中位时间84个月随访,共有13 075例老年乳腺癌患者死亡，其中,心脏病、肺部疾病及脑血管疾病是老年乳腺癌患者常见的非乳腺癌死亡原因。研究显示,肺炎、心血管疾病是老年肺癌患者常见的非肺癌死亡原因[12],本研究结果与其相似。此外,本研究中共有9 340例患者因非乳腺癌原因死亡(71.43%),这与既往研究结果[13]相似,即相当高比例的老年患者死亡并非因原发疾病。一项关于癌症患者死因的研究显示,癌症患者非癌症的死亡率较健康者增加近50%[14]。因此,不能忽视非癌症死因对老年癌症患者预后产生的影响,临床工作中应充分权衡治疗原发病的获益程度及不良反应,治疗措施应尽可能个体化,侧重于基础疾病的治疗。

本研究结果显示,雌激素受体阳性是影响老年患者死于非乳腺癌的不良预后因素(P<0.001)。这可能是由于与雌激素受体阴性患者相比,雌激素受体阳性的老年乳腺癌患者肿瘤生物学行为较好、肿瘤分化程度高及肿瘤惰性程度高等特性,具有较好的生存预后,因而其更可能因非乳腺癌原因死亡。此外,研究表明,侵袭性相对较高的非霍奇金淋巴瘤亚型患者死于原发疾病的比例相对较高[15]。本研究显示,种族是影响老年患者乳腺癌特异性死亡的独立预后因素。这可能与种族基因的异质性有关,也可能与白种人享受更多的医疗资源,接受更好的治疗相关。

本研究显示,接受化疗未能降低老年患者的乳腺癌特异性死亡率(P=0.350),这可能由于老年乳腺癌患者绝大多数为雌激素受体阳性(26 557例, 83.5%)对化疗不敏感。由此提示,在对70岁以上老年乳腺癌患者进行化疗时应评估其能否从化疗中受益,避免因过度治疗而导致的不良反应。

研究显示,慢性疾病的种类[16]、个数[17]及体力状态评分[12]均是影响老年乳腺癌患者预后转归的重要因素。由于SEER数据库自身的局限性,本研究尚存在一些不足,未能提供老年患者并存的慢性疾病种类及体力状态评分；未能提供患者接受内分泌治疗以及详尽的化疗方案信息,而这些因素均能影响患者预后。因此,后续有待进一步研究。

综上所述,本研究基于SEER数据库利用竞争风险模型分析显示,老年乳腺癌患者在随访过程中更多因非乳腺癌原因死亡而非乳腺癌特异性死亡；此外,接受放疗可以降低患者的乳腺癌特异性死亡及非乳腺癌死亡。