干燥综合征与肾的相关性理论探讨

马璐萍　杨婷婷　高明利

【摘 要】 干燥综合征是一种常见的系统性自身免疫性疾病，其发病、进展和治疗过程均与肾有着密切的联系。肾藏精、肾为“先天之本”等特性与本病的发病机制密切相关，肾主水等生理功能以及肾的阴阳失衡与本病的主要临床表现存在一定的相关性，本病常见的血清免疫学指标与肾也有着一定的联系。各医家分别从滋补肝肾、养阴润燥，温阳补肾、化气布津，阴阳并补、益肾填精等角度论治干燥综合征，均取得了较好的疗效。分别从发病机制、临床表现、血清免疫学指标以及治疗方面对干燥综合征与肾之间的关系进行综述，以期能够为临床干燥综合征的诊疗提供新思路。

【关键词】 干燥综合征;发病机制;临床表现;血清免疫学指标;肾

干燥综合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一种侵犯外分泌腺的系统性自身免疫病，尤其侵犯泪腺和唾液腺，最主要的临床表现为口眼干燥。患者血清中包含有抗SSA抗体、抗SSB抗体等多种自身抗体，女性多见[1]。西医治疗本病主要为局部治疗和系统治疗，应用替代疗法，或刺激外分泌腺的分泌功能，以达到改善症状的目的。当合并严重脏器受累时应用免疫抑制剂及糖皮质激素，虽然疗效显著，起效较快，但会导致较多不良反应的发生。SS的病因和辨证分型暂无统一的标准，有医家认为肾精虚损是燥痹的根本病因[2]。本文从发病机制、临床表现、免疫指标以及治疗等方面深入探讨SS与中医肾的关系。

1 发病机制与肾的相关性

1.1 遗传因素与肾的关系 肾为先天之本，主生殖、主藏精，其中来源于先天的肾精，是禀受于父母的遗传物质，为人体生命的本源，也是支配各脏腑功能活动的基本物质。同时，肾为“五脏阴阳之本”，肾脏的盛衰会影响其他脏腑的盛衰变化，引起机体相应生理功能的改变。有学者指出，中医体质是机体具有先后天禀赋，逐渐形成的结构、生理及心理等各方面相对平稳的特质[3]。从先天禀赋的角度来看，体质的强弱主要是指肾脏的强弱。若先天禀赋不足，肾的阴精亏虚，阴虚则易内生燥热;此时若外感燥邪，内外合邪久而内蕴成毒，毒邪耗伤津液故见干燥诸症。此观点与西医发病机制中的遗传因素有密切联系，如果家族成员患有SS，其他家庭成员患本病的概率则会升高[4]。有研究发现，分布在欧洲的原发性干燥综合征（pSS）患者中，HLA-DQA1*0501 /DQB1*0201单倍型与其自身抗体的形成有关[5]。徐华等[6]通过构建PPI网络在pSS样本中筛选出19种hub基因，与非pSS组织相比，hub基因的表达均上调;之后，通过ROC曲线分析还发现这些基因对于pSS有很好的诊断价值。

1.2 免疫因素与肾的关系 肾在体合骨，生髓，髓因存于骨中而得名“骨髓”。肾藏精，精生髓，骨髓化生之源有赖于肾精的充养。骨髓是人体重要的造血组织及免疫组织，人体中的T、B淋巴细胞大部分来源于骨髓造血干细胞，主要执行适应性免疫应答。SS的发病与T、B细胞关系密切，机体在多种病因作用下，细胞及体液免疫功能失常，导致Th1、Th2及Th17等辅助性T细胞分泌细胞因子，引起SS的炎症反应[7-8]。肾中精气可以化生为肾阴与肾阳，有学者认为，肾阴、肾阳与细胞免疫的关系为肾阴虚证对应抑制性T细胞降低，肾阳虚证对应辅助性T细胞降低[9]。肾阳不足则蒸腾气化功能减退，水液无以正常输布排泄，水湿停聚，則生痰湿;痰湿一旦形成，会进一步阻碍气机运行，从而影响津液输布，则诸燥之证愈甚。还有相关研究表明，若证候表现为肾阳虚，其免疫器官会出现萎缩，免疫细胞的增殖与分化会减弱，进而机体免疫力降低[10]。

1.3 病毒感染与肾的关系 人体之元气根于肾，作用于人体各个部分，内至五脏六腑，外达肌肉腠理。若先天禀赋薄弱，肾气不充，元气虚弱，腠理无以致密，则外来热毒之邪易侵袭机体，从而变生诸证。总的来说，外来之毒主要包括六淫外邪、疫戾毒邪以及病毒等，SS发病主要是由于外感燥邪，邪气伏留，久蕴而成燥毒。目前，已知与SS关系密切的病毒主要有EBV、巨细胞病毒、HCV、柯萨奇病毒、人疱疹病毒6型等[11-12]，各病毒通过激活上皮细胞诱发免疫反应。机体在肾阴和肾阳的共同作用下，生理功能和代谢活动才得以调节。如肾中精、气、阴、阳异常，必然会导致其他脏腑及气血功能失常而致毒邪郁积，则为内生之毒。如肾阴亏虚，阴虚则热;加之肾精不足，精亏血少，火热煎熬精血，日久而成瘀血。又如肾阳不足，气化失司，水液内停而生痰饮;同时阳虚则阴寒内生，寒主收引凝滞，必会导致血行迟缓，渐而形成血瘀，最终痰瘀等病理产物瘀久而致内生毒邪。机体由于免疫反应产生的抗体以及细胞因子等物质则对应了中医学的内生燥毒。

2 主要临床表现与肾的关系

肾主水，肾在调节机体水液代谢方面发挥着重要的作用，一方面，肾通过气化作用升清降浊，并在脾、肺以及三焦的共同作用下参与水液代谢过程;另一方面，通过对各脏腑阴阳的调节，维持机体的水液平衡。SS表现的诸多燥象，实则为肾的气化失司或阴阳失衡所致的水液输布失常而成。

2.1 口 干 SS患者常有口干的感受，口干通常为本病的首发症状，患者需要随时喝水，甚至在夜间会因口干影响睡眠，症状严重时不能单独咽下食物，需用水将食物吞下，或做成流食才可食入。肾在液为唾，唾液为肾精所化，肾所化之液通过足少阴肾经直达舌下金津与玉液二穴，分泌而出即为唾液，能够滋润食物，并滋养肾精。同时，肾主水，即肾脏调节机体的水液代谢，如肾阳亏虚，气化失司，无以升清降浊，不能载津上行，则出现口干咽燥的表现。临床常用温补肾阳、温阳化气法调节水液代谢，使口干症状得以缓解。

2.2 眼 干 SS患者眼部常表现为眼睛干涩、易疲劳，有异物感，泪少畏光。泪腺能够调控泪液的分泌与排出，泪为肝之液，且肝开窍于目。如肝的阴血不足，则会表现两目干涩之症;同时肝肾之间又存在密切联系，有“肝肾同源”之称，临床上肾精亏虚与肝血不足常同时出现，而成肝肾精血两亏;而肾阴不足又常累及肝阴而致肝肾阴虚，进而双目因失于阴液的滋养而表现为两目干涩。肝的疏泄作用能够促进机体津液的输布代谢，疏泄功能正常，则气行津布，这也与肾主水的生理功能相辅相成，两者共同调节机体水液的正常输布。

2.3 龋齿与关节疼痛 SS的典型特征之一为猖獗性龋齿，同时约有80%的SS患者伴有关节疼痛症状[13]。肾在体合骨、生髓，齿为骨之余，齿与骨皆由肾精充养，如肾精亏虚，阴液无以濡养牙齿，则会形成只剩下残根的猖獗性龋齿。存于骨中之髓赖肾精充养才得以滋养骨骼，若肾精不充，骨髓生化乏源，失于濡养，则表现为筋骨关节不利，即不荣则痛;若脏腑气化功能失调，即脾运化无权，肺失宣降，而其根本在于肾气化失司，因肾主水液代谢，若肾气化失司，则水液内停而成痰饮，痰湿阻于经络关节，出现关节疼痛不舒及关节炎等表现，即不通则痛。

2.4 皮损与腮腺肿痛 皮损主要表现为皮肤干燥，或出现过敏性紫癜样皮疹，还有部分患者会出现间歇性的一侧或双侧腮腺肿痛。久病伤及下焦肝肾，伤精耗血，皮肤不得濡养则会出现干燥枯焦;肾阴虚火旺，易迫血妄行，血瘀蕴热生毒郁于皮下则发为皮疹;若肾主水功能异常，机体津液输布障碍，导致水液蓄积而成痰湿，同时津血同源，津液不足则会出现津亏血少，耗血成瘀，燥痰瘀三者阻碍气血经络运行，则表现为间歇性腮腺肿痛[14]。

2.5 全身症状 SS部分患者会伴有疲乏及发热表现。若肾精充，肾气盛，则精力充沛、身体壮实。肾阳具有推动、兴奋等功能，若肾阳不足，则精神不振，疲乏无力。发热是SS常见的全身症状之一，发生率约为62.4%[13]。若肾阴不足，真阴亏损，水不制火，则易化热化燥而发热，可见五心烦热、口干颧红等表现。

2.6 传及他脏表现 肾为一身阴阳之根本，与其他脏腑可相互影响。若心肾之水火不能相互制约，心肾阴阳失于协调则出现不寐;若肺肾阴虚或久病阳虚则发为痰饮喘咳;肝肾有乙癸同源之称，肝肾之间关系异常所引起的病理变化常表现为耳鸣耳聋、腰膝酸软;若脾肾阳虚则会出现腹胀便溏、五更泄泻等证候。以上证候均对应SS累及循环、呼吸、消化等各系统病变。

2.7 肾脏损害 国内的SS患者30%～50%有肾损害，主要累及远端肾小管[15]，表现为低钾性肌肉麻痹，主要是由于Ⅰ型肾小管酸中毒引起，严重者还会出现肾结石、肾钙化及软骨病[16]。其中特征性病理改变主要为间质性肾炎，可见肾间质灶状、多灶状，甚至片状的淋巴细胞和单核细胞，同时伴有不同程度的纤维化[17]。

3 血清免疫学指标与肾的相关性

现代研究证实，中药方剂通过对肾的调补作用能够有效抑制与SS相关的血清免疫学指标，同时，SS肾损伤也与免疫指标存在一定的相关性。赵浩等[18]研究发现，通过对治疗组SS患者应用桑珠滋阴口服液以滋补肝肾之阴，结果Treg细胞明显升高，Th17细胞及Th17/Treg显著降低，说明其发挥了负向调节免疫的作用，改善了免疫功能。还有研究将SS模型小鼠应用六味地黄丸进行干预，六味地黄丸为治肝肾阴虚之基础方，研究结果提示，六味地黄丸具有延缓颌下腺萎缩的效果，作用机制可能与其能够下调SS模型小鼠血清中的IL-6及IFN-r水平有关[19]。郭慧娟等[20]对SS肾损害与体液免疫的相关性进行了研究，结果表明，伴有肾损害的患者血清IgA及IgG阳性率明显高于不伴有肾损害的患者，同时，IgA及β2-MG与IgG呈正相关，也提示了免疫复合物沉积会导致pSS的肾损伤。

4 從肾论治SS

各医家对SS从不同角度进行了研究，但究其根本，无论是从精、气、阴、阳、津液中的一方面或几方面进行论述，均离不开肾脏的调控与统领作用，SS的中医根本病因与肾有着密切的联系。

4.1 滋补肝肾、养阴润燥 王琬茹等[21]应用补肾清热育阴汤治疗SS，结果显示，口干及眼干分数较治疗前显著改善，且相比于羟氯喹对照组，治疗组的总有效率明显升高，其研究团队认为肝肾之阴精不足为SS病因之根本。补肾清热育阴汤由六味地黄丸化裁而来，方中诸药共奏滋阴清热之功，使燥邪得去，津液得存，燥痹从而缓解。高明利[22]临床治疗SS以四神煎为基础方，方中牛膝补益肝肾、强筋健骨。若病久累及于肾，其中腰膝酸软、潮热盗汗等症状更明显时，可加麦冬、生地黄等滋阴清热，滋肾生津。

4.2 温阳补肾、化气布津 吴生元[23]将肾阳不足导致的津液代谢异常作为SS的根本病因，治法上重视温肾阳以化津液。肾脏通过气化功能调节机体水液输布和代谢的过程，而肾的气化作用有赖于肾中阳气的温煦，因此临证多用益智仁、杜仲等温补肾阳之品。王志刚[24]认为，SS的一派干燥之象是由于肾阳亏虚不能蒸化津液所致，对于SS合并慢性萎缩性胃炎患者，辨证属“太少”合病，以附子汤合小建中汤加减治疗，共奏温补脾肾之阳的功效，使津液得以正常输布，药后诸症均有明显好转。

4.3 阴阳并补、益肾填精 王庆等[25]认为，SS发病关键为肾阴不足，临证主要采用滋肾阴的治法，应用六味地黄丸加减以滋养肝肾;并佐以续断、杜仲、桑寄生等温补肾阳之品，寓阳中求阴之意。温补肾阳之药能够激发肾阴的产生，而肾中阴精充足，又能振奋肾阳，使津液输布正常，四肢百骸得以濡养。常虹[26]认为，SS如从脏腑辨证，则肝肾亏虚证较为常见。若病程较长，日久则致阴阳两虚之证。在治疗上应用阴阳双补之法，用右归丸合二仙汤加减治疗，同时搭配滋养肾阴之品，则使阴阳并补。

5 结 语

SS是一种常见的系统性自身免疫病。中医药治疗SS从整体辨析病情，同时能够减少西药的一些不良反应，适合于长期治疗[27-28]。从肾的生理功能来看，SS的发病机制、临床表现、免疫指标及治疗均与中医肾存在着密切的关系，但目前尚无系统完备的理论指导。今后在临床诊治过程中，可注重从中医肾的角度出发辨证看待SS，为SS的治疗提供新思路，以期更好地指导临床。

参考文献

[1] 王琬茹，陈璐，刘赛，等.阎小萍教授诊治燥痹的学术思想——肾主五液[J].风湿病与关节炎，2019，8（12）：34-36.

[2] 张颖，马宗仁.中医治疗干燥综合征的经验总结[J].中外医疗，2008（31）：94.

[3] 胡建国，邹卫兵，姜贵秀，等.从“证体合辨”论治干燥综合征[J].中医学报，2017，32（7）：1313-1315，1328.

[4] 张惠玲.原发性干燥综合征与中医体质的相关性研究[D].南京：南京中医药大学，2017.

[5] TZIOUFAS AG，WASSMUTH R，DAFNI UG，et al.Clinical，immunological，and immunogenetic aspects of autoantibody production against Ro/SSA，La/SSB and their linear epitopes in primary Sj?gren's syndrome（pSS）：a European multicentre study[J].Ann Rheum Dis，2002，61（5）：398-404.

[6] 徐华，陈佳.原发性干燥综合征差异基因及潜在治疗药物的生物信息分析[J].临床荟萃，2020，35（6）：533-540.

[7] 蔡鑫，唐芳，马武开，等.干燥综合征基因差异谱的生物信息学分析[J].风湿病与关节炎，2020，9（9）：13-16，21.

[8] 孙超，王健，王信，等.原发性干燥综合征患者外周血调节性B细胞表达水平及意义[J].沈阳医学院学报，2020，22（3）：227-230.

[9] 刘永琦，王文.虚证的免疫学本质[J].中国中医基础医学杂志，2003，9（5）：7-10，13.

[10] 颜亭祥.“劳倦过度、房事不节”肾阳虚模型下丘脑—垂体—肾上腺皮质—胸腺轴的改变及分子免疫机制的研究[D].济南：山东中医药大学，2010.

[11] TOTANI Y，DEMURA Y，AMESHIMA S，et al.A case of lymphocytic interstitial pneumonia with Sj?gren's Syndrome and systemic lupus erythematosus in which human herpes virus-6 infection was the suspected pathogen[J].Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2001，39（10）：763-769.

[12] 郭丽，李志军.感染与干燥综合征关系的研究进展[J].医学综述，2017，23（8）：1633-1637.

[13] 刘永年.干燥综合征的中医诊治与研究[M].北京：人民卫生出版社，2006：60-61.

[14] 姜泉，张华东，陈祎，等.路志正治疗干燥综合征经验[J].中医杂志，2016，57（6）：463-465.

[15] PERTOVAARA M，KORPELA M，PASTERNACK A.Factors predictive of renal involvement in patients with primary Sj?gren's syndrome[J].Clin Nephrol，2001，56（1）：10-18.

[16] 王晓婷，李冰.原发性干燥综合征肾损害的研究进展[J].中国中西医结合肾病杂志，2018，19（5）：469-470.

[17] 霍雨薇.原发性干燥综合征肾损害的临床分析[D].太原：山西医科大学，2020.

[18] 赵浩，王丹，薛鸾，等.桑珠滋阴口服液对干燥综合征患者血清Th17/Treg及免疫功能影响研究[J].辽宁中医药大学学报，2017，19（3）：88-90.

[19] 王琼.六味地黄丸对干燥综合征模型小鼠的实验研究[J].安徽医药，2012，16（2）：163-164.

[20] 郭慧娟，田冰超，唐今扬，等.类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及原发性干燥综合征肾损伤与体液免疫的相关性研究[J].中国医药导报，2020，17（29）：115-118.

[21] 王琬茹，孔维萍，徐愿，等.补肾清热育阴汤治疗干燥综合征气阴两虚证40例[J].环球中医药，2016，9（2）：227-230.

[22] 潘伟娜，高明利.气阴两虚型干燥综合征病机及治则探讨[J].风湿病与关节炎，2020，9（11）：55-57.

[23] 罗世伟.吴生元辨治干燥综合征经验[J].中医杂志，2013，54（10）：821-822.

[24] 贾壮壮，陈红阳.王志刚教授从温补肾阳论治干燥综合征经验[J].云南中医中药杂志，2017，38（4）：9-10.

[25] 王庆，陈忆莲，吴国琳，等.基于五脏理论阐释干燥综合征的病机及诊治特点[J].北京中医药大学学报，2017，40（11）：964-968.

[26] 丁超华.常虹教授中醫辨证治疗干燥综合征临床经验[J].世界最新医学信息文摘，2018，18（91）：146，155.

[27] 孙晓泽，焦东方，刘爱华.中西医结合治疗干燥综合征思路探讨[J].中华中医药杂志，2018，33（7）：2956-2959.

[28] 王昕冉，冯博，于静.原发性干燥综合征的中医药治疗与禁忌[J].风湿病与关节炎，2020，9（10）：55-57，71.

收稿日期：2021-11-27;修回日期：2022-01-15