白细胞介素-6在痛风中作用研究进展

张淑敏　刘维　曾苹　张沁凌

【摘 要】 综述近年來白细胞介素-6（IL-6）在痛风发作中的相关文献，认为痛风患者体内IL-6的表达水平较健康人群显著增高。痛风与包括IL-6在内的许多细胞因子关系密切，痛风急性期发作时，尿酸钠结晶可激活多种促炎细胞因子，IL-6作为复杂炎症网络中重要的一员，通过参与炎症反应、尿酸排泄、骨破坏等，在痛风的发病过程中起到重要的作用。中医药领域对IL-6与痛风的研究也取得了一定进展，期望能从IL-6入手找到更适合的药物和诊疗方法。

【关键词】 痛风;白细胞介素-6;分子通路;研究进展

痛风（gout）是由于嘌呤代谢紊乱导致血尿酸增高而引起尿酸盐结晶在关节腔沉积造成关节炎，并伴有内脏器官损害等的一组代谢类疾病，主要发生在中老年男性和少数绝经期妇女[1]，在汉族人群中与基因SLC28A2内涵变异体有关[2-3]，有家族遗传的特征。本病临床上常表现为高尿酸血症，急性痛风性关节炎反复发作、慢性痛风性关节炎导致了关节畸形与痛风石形成，尿酸钠盐肾脏病变，尿酸结石的生成，急性尿酸性肾病等。急性痛风性关节炎发作时，尿酸钠的结晶作用可激活关节内淋巴细胞、关节周围淋巴细胞、单核巨噬细胞，及其他炎性细胞。这些细胞以自分泌或旁分泌的方式产生更多的促炎细胞因子，如白细胞介素（IL）-1β、IL-6和肿瘤坏死因子-a（TNF-a）[4]。IL-1能进一步促进IL-6、TNF等炎性因子的释放，同时IL-6能进一步促进IL-1的释放，形成复杂的炎症作用网络，从而加速肝细胞合成急性期蛋白[5]，导致炎症反应增强，破坏正常的纤维蛋白组织，激活纤维蛋白酶原MMP-1加重炎症反应与破坏关节[6]。

1 IL-6的概况

IL-6是淋巴样及非淋巴样细胞产生的一种多效性促炎细胞因子，在体液免疫中发挥作用，能够促进B细胞增殖、分化和分泌抗体，也被命名为B细胞刺激因子2（BSF-2），直接或者间接地增强NK细胞和CTL细胞的活性[7]。IL-6浓度的升高往往与多种疾病的炎症反应密切相关[8]。慢性炎症刺激如类风湿关节炎、尿酸结晶、炎症性肠病，以及在大量造血系统恶性肿瘤或实体瘤患者中均能观察到IL-6水平升高[9]。

2 IL-6在炎症过程中的作用机制

IL-6在炎症过程中有2个受体复合物，一个是细胞因子与膜结合的IL-6受体（IL-6R）结合，IL-6受体仅存在于肝细胞及一些白细胞膜表面，能够促进肝细胞分泌急性期蛋白[10];另一个是这种复合物与信号转导蛋白gp130的2个分子结合，从而启动细胞内信号传导[11]。根据IL-6结合受体的形式不同，分为经典信号通路及反式信号通路。

2.1 经典信号通路 IL-6受体亲和力较低，与胞膜外区和G-CSF受体具有较高同源性，并含有

6个Ⅲ型纤维黏连蛋白样重复结构元的gp130结合后可形成亲和力较高的IL-6受体[12]，产生高亲和力结合位点，通过gp130传导信号，称为经典信号通路。

2.2 反式信号通路 IL-6与靶细胞表面的IL-6R识别并结合可形成IL-6/sIL-6R复合物，其复合物可作用于表达sgp130，形成负性调节[13]，称为反式信号通路。IL-6R的限制性表达将经典的IL-6信号传导限于少数组织[14]，如肝脏及免疫系统的一些细胞。而gp130几乎表达在所有的组织中，因此反式信号传导通路存在几乎所有的细胞中[15]。

2.3 JAK-STATs IL-6通过激活酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信号转导与转录激活因子3（STAT3）信号通路发挥生物学活性。IL-6/JAK2/STAT3通路的激活是通过sIL-6R/IL-6复合物，进一步活化靶细胞表面的gp130相关的JAK，使其受体酪氨酸激酶活化，并与信号传导及转录激活因子STAT3蛋白结合，激活核转录因子NF-κB、NF-κB进入细胞核，调控炎性细胞因子的表达[16]，而NF-κB通路又可以驱动、组成、产生IL-6，产生正反馈回路[17]。

2.4 RAS/MAPK MAPK磷酸化、MAPK激酶调节细胞的生长通常由激活的膜结合鸟苷三磷酸酶（Ras）诱导，激活的gp130诱导Src同源胶原蛋白（Shc）和生长因子受体结合蛋白-2（Grb2）形成复合物并活化，可与鸟嘌呤核苷酸释放蛋白（Sos）结合，而Ras的激活需要这些蛋白交互作用[18]。因此，受体激活后使之活化的Ras指导信号参与激酶途径。

3 痛风与IL-6

3.1 炎症反应 痛风发病的基础为尿酸形成，尿酸盐结晶在关节腔内诱导炎症生成。有动物实验发现，尿酸结晶后刺激浸润的单核巨噬细胞分化为M1巨噬细胞，进而产生IL-6等炎性因子，同时介导中性粒细胞再次浸润，进而产生炎症级联反应，加重炎症反应，形成恶性循环[19]。当局部炎症反应剧烈时，大量的IL-6可进入循环，引起全身炎性反应[20]。

目前，许多研究证明，IL-6为痛风性关节炎急性发病机制中关键的细胞因子[21-22]，炎症活动程度也与IL-6水平相关[23]，同时与痛风引起的剧烈疼痛密切相关[24]。

3.2 尿酸排泄 国外亦有研究认为，痛风急性期IL-6的增高可以促进尿酸的排泄。如URANO等[25]

研究发现，血清尿酸水平的改变与C反应蛋白（CRP）和IL-6水平有密切的联系，认为在痛风性关节炎急性期IL-6可以促进尿酸的排泄。国外有报道称使用重组人IL-6治疗难治性血小板减少症时，出现血尿酸水平下降[26]，这也间接说明IL-6可能在降尿酸中起到了一定的作用。其作用机制可能与IL-6对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴活化作用相关[27]。因此，IL-6可以作为标志物监测痛风患者（特别是血尿酸不高的患者）的病情活动程度，为临床鉴别诊断提供参考[28]。

3.3 骨破坏 痛风是最常见的晶体性关节病，反复性发作可导致软骨和骨骼破坏[29]。YAMAGUCHI等[30]研究认为，缺氧关节软骨细胞产生IL-6的机制与缺血性骨坏死诱导通过HIF-1信号传导途径导致关节软骨中的IL-6活化相关，同时IL-6的产生会刺激滑膜细胞增殖和炎性细胞因子反应。有研究显示，IL-6可以通过诱导内皮细胞分泌IL-8和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）激活黏附分子并聚集白细胞参与关节的炎症反应造成关节破坏[31]。而IL-6的持续表达会增强破骨细胞的形成与分化，并间接影响成骨细胞的凋亡[32-33]。

NF-κB受體活化因子配体（RANKL）是影响破骨细胞分化和成熟的重要因子[34]。研究证实，IL-6在可溶性受体sIL-6R存在下会激活糖蛋白IL-6（gp）130信号通路，刺激破骨细胞分化[35]。IL-6的信号转导涉及STAT家族的Janus激酶和转录因子的激活，会反向刺激成骨细胞中的RANKL表达[36]，并介导IL-1和TNF对破骨细胞形成的影响[37]。此外，IL-6和IL-1可以协同增强滑膜细胞产生MMP，导致软骨和关节破坏[38]。

4 临床观察

目前，中医药领域对IL-6与痛风性关节炎的研究主要是观察中药复方、中成药、中药提取物，以及针灸刺络放血在病情进展中血清IL-6水平的变化。

经过多人临床观察证实，降低IL-6可明显改善痛风的临床症状。张永健等[39]通过随机对照试验对比102例痛风患者服用自拟痛风方和常规疗法发现，IL-6水平明显低于对照组。杨扬等[40]实验研究发现，痛风性关节炎模型大鼠较对照组IL-6的表达增多，实验表明清热排毒胶囊可以明显降低IL-6及STAT3/p-STAT3的表达，抑制脾淋巴细胞的过度增殖，抑制局部炎症反应。李振彬等[41]研究发现，白芍总苷可以通过下调外周血IL-6细胞因子的表达抑制AGA大鼠血清中的IL-6水平。丹皮酚是痛风治疗的常用药牡丹皮的主要药理成分。陈刚等[42]建立MSU大鼠模型发现，丹皮酚可以通过阻止IκBα的降解，提高IκBα水平，从而抑制NF-κB的活化，降低IL-6的表达。肖敬等[43]

实验研究发现，青藤碱能够抑制滑膜组织IL-6 mRNA的表达，从而降低GA大鼠模型滑膜中IL-6的水平。孙霞等[44]建立湿热蕴结型痛风性关节炎SD大鼠，通过火针点刺放血疗法监测大鼠关节滑膜中的IL-6，发现SD大鼠的关节肿胀度明显缓解，其中IL-6水平明显下降。巫喜燕等[45]对半年间门诊痛风性关节炎患者随机对照发现，刺络放血可以明显降低血清中IL-6的表达水平，抑制局部炎症反应，从而对痛风性关节炎起到很好的临床疗效。

关于IL-6水平在痛风患者中不同证型间的差异，尚缺乏指向性证据。杨烨晗等[46]通过对

216例不同证型痛风患者IL-6水平的检测，发现IL-6水平与中医证型存在一定的相关性，其中湿热蕴结证的检测值明显高于其他证型，其次是湿热夹瘀证。曹跃朋等[47]监测110例痛风性关节炎患者发现，湿热蕴结证、瘀热阻滞证IL-6水平也明显高于其他证型。

5 讨 论

IL-6被认为在各个生物学过程中都具有重要的调节作用，且在痛风血尿酸水平未上升时期、急性发作期以及骨破坏期均可被检测到，参与了疾病的起始和发展，在疾病的诊疗方面具有积极的意义。高水平的IL-6可引起痛风发作期疼痛的加剧，IL-6的持续表达可造成软骨和关节的破坏。但是，急性期IL-6的增高又可以促进尿酸的排泄，IL-6在外周血中浓度在什么范围内可以降尿酸的同时减轻炎症反应和骨破坏，值得深入研究。作为难治性痛风，从IL-6入手找到更合适的调节免疫反应的药物以及生物制剂，是未来要努力的方向。中医药在痛风的治疗上有着独特的优势，但是缺乏系统研究和理论支持。从中医辨证论治角度出发，结合细胞炎症因子IL-6水平，探索痛风患者中医证型与实验室指标之间的客观联系;从现代分子学微观世界分析痛风性关节炎的证候分型，将更能肯定中医证候分型的科学内涵，精准痛风性关节炎的诊断，更好地服务于临床工作。

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收稿日期：2021-09-23;修回日期：2021-11-17