中医药在风湿病中辅助激素撤减理论及临床研究进展

齐继鹏　朱爽　张志娇　吴洋

【摘 要】 中医药在风湿病中辅助激素撤减方面有着独特的优势，无论是理论研究还是临床应用均取得了医学界的广泛认同。使用激素后会产生各种不良反应，根据中医理论，糖皮质激素属温热药物，服用外源性糖皮质激素早期易形成阴虚火旺证，随着服用时间的延长逐渐形成气阴两虚证，甚至阴阳两虚证。研究发现，下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴与中医“肾”相关，HPA轴分泌调节功能抑制与肾阳虚关系密切，HPA轴分泌调节功能亢进与肾阴虚关系密切;进一步研究发现，中医药辅助糖皮质激素撤减主要作用机制在于纠正HPA轴紊乱，即通过改善肾阴虚或肾阳虚从而达到辅助激素撤减的作用。

【关键词】 风湿病;中医药;糖皮质激素;激素撤减;下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴;肾虚;研究进展

糖皮质激素（glucocorticoid，GC）在风湿病治疗中有着不可替代的作用，对于高疾病活动度患者，临床上常常需要联合GC等药物快速降低疾病活动度;但是，往往这类患者在使用激素后，时常出现激素依赖，而撤减激素困难。其次，一些民间医疗机构打着“根治”某风湿病的口号，在其中药粉剂等中不法掺入激素类药物，这让患者在不知情的情况下长期大剂量服用激素类药物。这种长期大量服用激素所致的不良反应，对患者机体及心理都会造成严重影响，造成服药依从性较差[1]。因此，不管是医生还是患者都希望能在控制病情的情况下尽快撤减激素。随着近几十年不断的发展研究发现，中医药对于辅助激素撤减作用有着明显的优势。

1 使用GC后所产生的不良反应概述

GC的分泌主要受到下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴的控制[2]，正常情况下，HPA轴维持着稳态。临床GC使用的疗程以及剂量的不同，所产生的不良反应也有所不同，总體来说可以分为3个阶段[3-4]：①医源性皮质醇增多症（库欣氏综合征）。其主要发生在激素治疗的初期，由于早期摄入超生理剂量的GC而致。②肾上腺皮质功能不全。常在激素治疗的维持阶段中出现，其原因是摄入的外源性GC对HPA轴负反馈，肾上腺皮质分泌的内源性GC降低，从而导致肾上腺皮质分泌功能萎缩。曾有临床观察发现[5]，长时间服用GC维持治疗，对系统性红斑狼疮（SLE）患者HPA轴有明显抑制作用，肾上腺皮质分泌的皮质醇（COR）、垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH）水平均明显降低。③撤药综合征（糖皮质激素依赖）。此阶段多发生在GC撤减过程中，包括生理依赖和心理依赖。

2 中医学对于GC的认识

2.1 中医学对内源性GC的认识 内源性GC即是在生理状况下肾上腺皮质分泌的皮质醇，在维持机体的稳态中担负着重要的作用。多数学者[6-8]认为，生理剂量下GC类似于中医的“少火”，少火一词最早出现于《素问·阴阳应象大论篇》曰：“……，少火之气壮。……，少火生气。”多数医家认为“少火”指正常的生气之火，属命门之火，例如朱丹溪的《格致余论》说：“人非此火不能有生。”因此，少火在人体是必不可少的，参与人体的生长化收藏。同时，张伟[9]也发现，内源性GC体内分泌时间规律与人体正气平旦始生、日中气盛、日落而衰相似，都随着昼夜更替。

2.2 中医学对外源性GC的认识 确定药物的寒热属性与归经，有一条重要的法则，就是服用该药后机体表现出来的反应。若服用该药物后，机体出现阴虚证候，则药性属温热，反之亦然。临床发现长期大剂量使用GC的患者，早期最容易出现阴虚火旺证，表现为五心烦热、骨蒸潮热、盗汗、舌红少津、脉细数等一派肾阴虚证。因此，推断GC药性类似于中药的温阳药，这一观念也得到多数学者肯定。如刘竹生等[10]发现，大剂量长期使用GC会助阳生热，耗伤阴液。皮持衡[11]认为，外源性GC应属于“阳、刚、热、燥”4性，为升浮之品，长期应用会导致气血津液失调。贠清亮[12]在临床观察中发现，服用GC极易造成肾阴虚证，激素的减停也必然会造成肾阳虚证。因此，从中医的观点看，外源性GC药性偏温热。

应用GC过程中产生的不良反应也并非一成不变，在中医辨证论治观点上尤为如此。根据GC的使用规律可大致分为：早期使用→维持阶段→激素撤减→停药，服药后所致中医证候大致也遵循阴虚火旺→气阴两虚→阳虚→阴阳两虚[13]。GC治疗的初期，这类“温热药物”必然会生内热、伤肾阴，形成阴虚火旺证。GC维持治疗阶段，长期使用温热药易伤阴耗气，即《内径》所讲“壮火食气”，此阶段易出现气阴两虚证，表现为头晕耳鸣、神疲乏力、气短、纳差、舌苔白、脉沉细等。当撤减GC时，由于患者长时间服用GC，在撤减过程中反而会出现阳虚证，即中医所说阴损及阳。究其原因可能是在长期服用温热药后，机体慢慢适应了外源性的温热药物，当开始撤减GC时，随即可表现出阳虚证候。另外，撤减GC产生的证候除了使用阶段不同，还和使用剂量有关。范永升[14]收集1985—2007年相关文献得出，除疾病本身证候表现之外，大剂量应用GC阶段以阴虚火旺证为主，中小剂量应用时以气阴两虚证为主，长时间维持阶段以阴阳两虚为主。总的来说，可归纳为外源性GC具有“壮火”之性，火盛则伤阴，初期表现出阴虚之候，随着使用时间的延长，可逐步发展成阳虚证甚至阴阳两虚证。

3 中医药辅助GC撤减的研究进展

3.1 中医药辅助GC撤减理论与实验研究进展 中医辅助GC撤减的关键就是纠正HPA轴功能，并协助其恢复到正常的水平。现代研究认为，HPA轴与中医学的“肾”密切相关。早在1963年，我国著名学者邝安堃教授第一次使用外源性GC在动物身上制造出肾上腺皮质功能抑制肾阳虚模型，并经过尝试证明该类动物模型可以通过温肾壮阳法纠正。这一结论提示我们，温补肾阳药物可以通过改善HPA轴抑制状态缓解外源性GC所带来的不良反应，并可进一步辅助外源性GC的撤减。后来又有学者提出，肾阴虚证可致HPA轴分泌调节功能亢进，肾阳虚导致HPA轴分泌调节功能降低[15]。另外，沈自尹[16]在临床中发现，肾阳虚患者有明显的HPA轴兴奋低下现象，其24 h尿皮质醇含量普遍较正常人低，并通过动物实验验证了HPA轴功能紊乱是肾阳虚证发病机制中的重要一环。蔡定芳等[17]用皮质醇制造肾阳虚证动物模型，在饲喂温肾补阳的右归饮后发现，右归饮能明显保护皮质酮，对HPA轴具有抑制作用。

近几年，随着对中医药不断的深入研究，越来越多中药单体成分的疗效也被挖掘出来。蔡定芳等[17-20]分别通过实验和临床研究，得出附子、淫羊藿能够通过纠正HPA轴抑制状态减轻外源性GC所带来的不良反应。其中值得注意的是，在研究附子改善GC不良反应时，笔者发现附子类中药的主要有效成分乌头碱能促进正常大鼠下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CHR）的含量，这提示温肾补阳药可能通过刺激下丘脑CHR神经细胞发挥纠正HPA轴的抑制作用。朱起之等[21]发现，患者在服用知母皂苷后，外源性GC所产生的不良反应明显减轻。目前，随着研究的深入，中药有效成分减轻外源性GC不良反应机制越来越明确，这也为今后的临床应用奠定了基础。

3.2 中医药减轻GC不良反应临床研究进展及各家临床经验 根据前人的研究，调整肾的阴阳平衡是减轻外源性GC不良反应的中心环节，维持肾的阴阳平衡即可改善HPA轴的紊乱。如钟卓衡等[22]观察原发性肾病综合征患者大剂量服用GC发现，患者常表现为阴虚火旺证，研究者在试验组治疗基础上配合滋阴益肾方药，最终结果表明，试验组的外源性GC不良反应减轻率明显高于对照组，同时也体现出中药减毒增效的作用。陆曦等[23]使用平复汤改善41例患者长期大剂量运用GC的不良反应，并以服药前后血清皮质醇的变化为观察数据，结果发现，平复汤可以明显减轻外源性GC对HPA轴负反馈，恢复血清皮质醇晨高暮低生理规律，从而恢复那些长期服用GC的患者肾上腺皮质功能和结构。究其原因可能与平复汤中以生地黄、枸杞子、知母为主药相关，通过改善肾阴虚证候，明显减轻大剂量GC对HPA轴的负反馈。

在治疗激素不良反应临床经验上，不少学者多采取分阶段治疗，根据使用外源性GC不同阶段进行分期治疗。范永升[14]认为，在大剂量使用GC阶段，应以滋阴降火法为主，基础方加用知母20 g、黄柏10 g;中小剂量长期应用GC阶段，以益气养阴法为主，加生黄芪15 g、麦冬12 g。虞坚尔等[24]根据治疗中激素剂量不同分阶段治疗，初期大剂量使用GC阶段，应以滋阴降火益气法为主，运用知柏地黄丸加黄芪为主方随症加减;激素撤减期以温肾益气法为主，以六味地黄丸加黄芪、巴戟天、锁阳、仙茅、淫羊藿、枸杞子、鹿角胶为基础方;小剂量维持期常以平衡阴阳、补肾益气法为主。贠清亮[12]提出应辨“新证”，把原发病表现出的证候称之为“原证”，新证即原证加激素治疗出现的反应加激素的不良反应，这也提供了减轻GC的新角度。

3.3 中医药对于激素减毒增效的实验与临床研究进展 随着中医药的不断创新使用，中医药在控制风湿病病情进展及辅助激素类药物撤减方面发挥了独特的优势[25-30]。目前认为，中医药辅助GC的撤减机制大致可分为2个方面[11，31]：一是中医药可改善GC不良反应，二是中药有类激素作用。某些中药有着类激素样作用，这种现象在补益药中尤为多见。这类药物虽然药效不及GC，但不良反应远小于GC，可较长时间应用。在补益药中较为常见的补气药、养阴药、补阳药等均有类激素样作用。除此之外，很多祛风湿药物，也可显示出GC样作用[32]，例如乌头、附子、细辛、雷公藤、昆明山海棠等。临床也已有大量的研究，如金培志等[33]在观察70例SLE轻中度患者撤减GC过程中，发现服用中成药滋阴狼疮胶囊组可更好地协助激素撤减，并且可以减少激素带来的不良反应。如董燕平[34]观察200例大剂量服用激素治疗的SLE患者发现，在撤减激素过程中，使用淫羊藿15～30 g可以辅助激素撤减，使其更加平稳，且不发生病情反弹，这提示淫羊藿有类激素样作用。申艳萍等[27]观察40例长期服用GC的类风湿关节炎患者，治疗组在使用滋阴益气法可明显辅助激素撤减，对于激素的不良反应也明显减轻。

4 问题与展望

在临床中，激素有着不可替代的作用，虽然中医药在激素撤減期减毒增效方面有着独特的优势，但是目前还存在着以下研究不足之处：①中医药在减轻激素不良反应方面没有统一的量化标准及疗效评定标准，有些学者按照中医的证候学标准，而有些学者按照血清学的检测水平等。②中医药治疗的方式也缺乏统一标准，较为常用的是分期治疗，还有一些学者推崇辨证论治以及以“肾”为核心论治。③虽然现阶段中医药在减轻激素不良反应已被验证具有高效、安全的特点，但是中医药在减轻激素不良反应的同时是否会降低激素的疗效，目前研究较少。在今后的研究中，应该推进中医药现代化，统一试验研究的量化标准，进一步明确中药作用的规律。

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收稿日期：2021-10-29;修回日期：2021-12-16