1502 例类风湿关节炎患者蛋白代谢变化及相关性分析

周琴　刘健　孙艳秋　张先恒　陈晓露　丁香

【摘 要】目的：基于數据挖掘方法探究类风湿关节患者蛋白代谢变化与炎症、免疫、代谢指标的相关性、关联性及危险因素。方法：整理类风湿关节炎住院患者的病历资料，研究其实验室指标，运用SPSS 22.0、SPSS Clementine 11.1 Aprior等统计学软件对指标进行相关性分析、关联性分析、二元Logistic回归分析。结果：共纳入1502例类风湿关节炎患者，其中白蛋白（ALB）与年龄、红细胞沉降率（ESR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）呈负相关（P < 0.01），与低密度脂蛋白（LDL-C）、补体C4呈正相关。白球比（A/G）与补体C4呈正相关（P < 0.05）。总蛋白（TP）与ESR呈负相关（P < 0.05），与IgA呈正相关（P < 0.05）。关联性分析显示，ALB降低与hs-CRP、ESR、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、类风湿因子（RF）升高呈强关联；TP、A/G降低与hs-CRP、ESR、抗CCP抗体、RF升高呈强关联；前白蛋白降低与hs-CRP、ESR、抗CCP抗体、RF升高有明显关联性。二元Logistic回归分析得出，ALB与ESR、hs-CRP、IgA、HDL-C呈负相关（P < 0.01），与补体C3、补体C4呈正相关（P < 0.05）；其中补体C3、补体C4是ALB的危险因素（OR > 1）。TP与hs-CRP、HDL-C、LDL-C呈正相关（P < 0.05），hs-CRP、HDL-C、LDL-C是TP的危险因素（OR > 1）。前白蛋白与LDL-C呈负相关（P < 0.05）。结论：类风湿关节炎患者的ALB及其相关参数的下降，与炎症、免疫、代谢指标的升高具有相关性，且部分指标呈有效的强关联性；ESR、hs-CRP、IgA升高可作为ALB及其相关参数值降低的危险因素，参与了类风湿关节炎的发病及活动，具体机制有待进一步研究。

【关键词】 类风湿关节炎；低蛋白血症；相关性分析；关联规则；数据挖掘

Analysis of Protein Metabolism and Its Correlation in 1502 Patients with Rheumatoid Arthritis

ZHOU Qin，LIU Jian，SUN Yan-qiu，ZHANG Xian-heng，CHEN Xiao-lu，DING Xiang

【ABSTRACT】Objective：To explore the correlation between protein metabolism changes and inflammatory，immune and metabolic indicators in patients with rheumatoid arthritis and the risk factors based on data mining methods.Methods：The medical records of inpatients with rheumatoid arthritis were collated，and their laboratory indicators were studied.Statistical softwares such as SPSS 22.0 and SPSS Clementine 11.1 April were used to make correlation analysis and binary logistic regression analysis.Results：A total of 1502 patients

with rheumatoid arthritis were enrolled.Albumin（ALB）was negatively correlated with age，erythrocyte sedimentation rate（ESR），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP），immunoglobulin A（IgA），and immunoglobulin M（IgM）（P < 0.01），and positively correlated with low-density lipoprotein（LDL-C）and complement C4.The white bulb ratio（A/G）was positively correlated with complement C4（P < 0.05）.Total protein（TP）was negatively correlated with ESR（P < 0.05）and positively correlated with IgA（P < 0.05）.Correlation analysis showed that the decrease of ALB was strongly associated with the increase of hs CRP，ESR，anti cyclic citrullinated peptide antibody（anti CCP antibody）and rheumatoid factor（RF）;The decrease of TP and A/G was strongly correlated with the increase of hs CRP，ESR，anti CCP antibody and RF;The decrease of prealbumin was significantly associated with the increase of hs CRP，ESR，anti CCP antibody and RF.Binary logistic regression analysis showed that ALB was negatively correlated with ESR，hs-CRP，IgA and HDL-C（P < 0.01），and positively correlated with complement C3 and C4（P < 0.05）;Complement C3 and C4 are risk factors of ALB（OR > 1）;TP was positively correlated with hs CRP，HDL-C and LDL-C（P < 0.05）.hs CRP，HDL-C and LDL-C were risk factors of TP（OR > 1）.Prealbumin was negatively correlated with LDL-C（P < 0.05）.Conclusion：The decrease of ALB and its related parameters in patients with rheumatoid arthritis is related to the increase of inflammatory，immune and metabolic indexes，and some of them are effectively and strongly related.The increase of ESR，hs-CRP，IgA can be regarded as a risk factor for the decrease of ALB and its related parameters，and it is involved in the pathogenesis and activities of rheumatoid arthritis.The specific mechanism needs further study.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;hypoalbuminemia;correlation analysis;association rules;data mining

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的可累及全身多系统的疾病。随着疾病的发展，侵蚀破坏关节软骨、骨质，造成关节畸形或功能丧失［1-2］。RA常伴有不同程度的关节外表现，通常认为免疫调节对体内血清白蛋白（ALB）的影响并不显著［3］；但临床观察发现，RA患者常伴随低蛋白血症。本文通过整理RA患者的病历资料，探究蛋白代谢与活动期RA患者各临床指标的相关性、关联性及危险因素，研究结果可指导临床重视对低蛋白血症的预防及治疗，并为判断RA预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 共纳入1502例RA患者，均来自安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科。

1.2 检查指标 选取患者入院后首次检查的实验室指标。代谢指标：ALB、总蛋白（TP）、白球比（A/G）、前白蛋白（PA）。炎症指标：超敏C反应蛋白（hs-CRP）、红细胞沉降率（ESR）。免疫指标：免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）、补体C3（C3）、补体C4（C4）。脂代谢指标：高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）。

1.3 诊断标准 按照2010年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共同提出的RA分类标准［4］。低蛋白血症指血清TP和ALB的减少，具体指血清TP < 60 g·L^-1或者ALB < 35 g·L^-1。

1.4 数据挖掘 ALB、TP及PA降低取值定为T，正常和升高设定为F。A/G降低取值定为F，正常和升高设定为T。其他实验室指标：免疫炎症指标（ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、C3、C4、RF），代谢指标（LDL-C、HDL-C）正常及降低取值定为F，升高取值定为T。进一步筛除缺失、错误数据。关联规则分析：采用SPSS Clementine 11.1中的Aprior模块分析指标间的关联规则，设定最小支持度为20%，最小置信度为80%。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布以表示，采用两独立样本t检验；不符合正态分布以四分位数间距M（P₂₅，P₇₅）表示，采用秩和检验；计数资料采用χ²检验；指标间相关性采用Spearman分析和二元Logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组患者一般情况 共纳入资料完整的RA患者1502例，将血清TP < 60 g·L^-1或者ALB < 35 g·L^-1設为异常组，其余为正常组。其中正常组993例，异常组509例。2组患者一般资料比较，见表1。2组患者免疫炎症指标中，RF、抗CCP抗体、IgG、C3比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；hs-CRP、ESR、IgA、IgM、LDL-C、HDL-C、C4比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 RA患者ALB及其相关参数情况 1502例RA患者ALB及其相关参数与正常参考值比较，ALB降低、正常、升高分别有388例（25.84%）、1112例（74.03%）、2例（0.13%）；TP降低、正常、升高分别有121例（8.06%）、1201例（79.96%）、180例（11.98%）；A/G降低、正常、升高分别有656例（43.68%）、841例（55.99%）、5例（0.33%）。

2.3 低蛋白血症相关蛋白与其他实验室指标的

相关性分析 ALB与年龄、ESR、hs-CRP、IgA、IgM、HDL-C呈负相关（P < 0.01），与LDL-C、C4呈正相关（P < 0.05），与RF、抗CCP抗体、IgG无相关性（P > 0.05）。A/G与C4呈正相关（P < 0.05），与其他指标无相关性（P > 0.05）。TP与ESR呈负相关（P < 0.05），与IgA呈正相关（P < 0.05）。PA与各实验室指标无相关性（P > 0.05）。见表3。

2.4 低蛋白血症相关蛋白与其他实验室指标的关联规则分析 设定前项为ALB及其相关参数（ALB、TP、A/G、PA），后项为其他实验室指标（hs-CRP、ESR、抗CCP抗体、RF），设定最小支持度为20%，最小置信度为80%。经Aprior模块分析，ALB降低与hs-CRP、ESR、抗CCP抗体、RF升高呈强关联；TP、A/G降低与hs-CRP、ESR、抗CCP抗体、RF升高有关联；PA降低与hs-CRP、ESR、抗CCP抗体、RF升高有明显关联性。以上关联规则支持度均 > 20%，置信度均 > 80%。见表4。

2.5 低蛋白血症相关蛋白参数与其他实验室指标的二元Logistics回归分析 其他实验室指标包括RF、抗CCP抗体、ESR、hs-CRP、IgA、IgG、IgM、LDL-C、HDL-C、C3、C4设为自变量X，参数值降低和正常设为F，升高设为T。低蛋白血症相关蛋白设为因变量Y，ALB、A/G、TP、PA参数值降低设为T，正常和升高设为F，所有因素同时引入二元Logistic回归模型。分析结果显示，ALB与hs-CRP、IgA、HDL-C呈负相关（P < 0.01），与C3、C4呈正相关（P < 0.05），与其他指标不相关（P > 0.05）；其中C3、C4是ALB的危险因素（OR > 1）。TP与hs-CRP、HDL-C、LDL-C呈正相关（P < 0.05），与其他指标不相关（P > 0.05），其中hs-CRP、HDL-C、LDL-C是TP的危险因素（OR > 1）。PA与LDL-C呈负相关（P < 0.05），与其他指标不相关（P > 0.05）。综上可知，ALB及其相关参数的危险指标集中于ESR、hs-CRP。见表5。

3 讨 论

RA是一种自身免疫性疾病，发病机制尚不明确。本研究通过整理1502例RA患者的病历资料，发现有509例合并不同程度的低蛋白血症，发生率为33.89%，可见部分RA患者伴有低蛋白血症。低蛋白血症的原因，总体考虑为蛋白的来源缺乏或消耗过多［5］。有研究表明，RA患者疾病活动期伴有低蛋白血症可能与滑膜细胞的高度活跃状态有关［6］，可消耗血清ALB；而炎症关节伴随的特异性屏障通透性的改变，也会导致ALB过多的代谢或流失［7-8］。这些因素均可使RA患者发生低蛋白血症。章豫等［9］通过临床观察发现，与健康人群相比，RA患者存在蛋白质代谢和血脂异常，主要表现在TP、A/G、HDL、Treg水平显著下降，其变化与贫血程度等密切相关。陈家佳等［10］发现，RA患者常伴随低蛋白血症。RA伴随低蛋白血症的患者可见炎症指标升高，炎症活动性较高，处于活跃状态的炎症滑膜细胞摄取血清ALB。

在RA治疗方面，临床上常用的非甾體抗炎药、改善病情抗风湿药、中药雷公藤等能缓解症状，但药物不良反应也随之出现［11-12］。常俊［13］发现，运用甲氨蝶呤治疗RA会引起全血细胞减少症。李波等［14］发现，雷公藤治疗RA，对多系统有明确的损害，极大地限制了雷公藤的应用。药物不良反应引起肝肾损害，影响蛋白质的摄入，并且影响合成分泌能力，进而导致甚至加重低蛋白血症［15］。RA作为慢性消耗性炎症疾病，病程长，病情反复，伴随体内蛋白代谢紊乱，是一个恶性循环过程。本研究立足于RA伴随低蛋白血症，分析低蛋白血症与RA疾病进展的关联。

本研究结果表明，ALB与年龄、ESR、hs-CRP、IgA、IgM、HDL-C呈负相关（P < 0.01），与HDL-C、C4呈正相关（P < 0.05）；A/G与C4呈正相关（P < 0.01），TP与ESR呈负相关（P < 0.05）。可见RA患者蛋白的改变与各免疫炎症指标的改变有一定相关性。通过关联规则反映ALB及其相关参数与RA患者各免疫炎症指标之间的联系［16］，并且设置支持度均 > 20%，置信度 > 80%，提升度 > 1；选择生成的结果中所有支持度和置信度都大于最小设定值，最后得出强关联的结果［17］。结果显示，ALB降低与hs-CRP、ESR、抗CCP抗体、RF升高呈强关联，TP降低与hs-CRP、ESR、抗CCP抗体、RF高呈强关联，A/G降低与hs-CRP、ESR、抗CCP抗体、RF升高有明显关联性。以上表明，免疫、炎症、代谢异常的升高与RA患者RBC及其相关参数的降低有强关联。说明蛋白质代谢情况与RA的活动情况相关，提示RA患者有一定程度的蛋白质代谢紊乱。二元Logistic回归分析进一步发现，ALB及其相关参数的危险指标集中于ESR、hs-CRP等炎症指标。综上所述，活动期RA低蛋白血症相关蛋白参数的降低与免疫炎症指标的异常改变具有一定相关性，且部分呈有效的强关联性。部分可作为危险因素参与低蛋白血症发展，并提示疾病活动程度。苏培培［18］认为，RA患者多并存慢性疾病，对RA患者治疗效果产生不同程度的影响。因此，分析RA合并低蛋白血症的病因，及其对疾病发展危险因素的影响，有一定意义。

本研究认为，作为RA合并低蛋白血症的监测因素用于指导临床，重视对低蛋白血症的预防及治疗，对临床诊治RA，评估疾病的预后及转归有一定意义，其发病机制有待进一步研究。

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