以脑梗死为主要表现的Trousseau综合征临床分析

孙辉，叶静静，钱伟东，许力，李玉玉，刘东亮

特鲁索综合征(trousseau syndrome，TS)又称癌症相关血栓, Armand Trousseau 在1865年描述了本病[1]，此后这种描述得到了完善和扩展，现在TS指肿瘤诱发的高凝状态所导致的临床表现总称。脑卒中、肿瘤、心脏病是人类三大致死性疾病，TS是癌症患者死亡的第二大原因,仅次于癌症本身。TS血栓栓塞事件多以静脉为主，多为深静脉血栓，动脉血栓较为少见，动脉血栓中脑动脉血栓所致的脑梗死更为罕见。脑卒中常规危险因素比如高血压、糖尿病、高血脂等为大家所熟知，肿瘤相关的脑梗死相对罕见，诊断容易被忽视，与传统因素所致的脑梗死相比，以脑梗死为主要表现的TS患者治疗上也存在着巨大的差别。本文通过回顾性分析我科收治的以脑梗死为主要表现的Trousseau综合征患者的临床诊治特点，以提高临床医师对以脑梗死为主要临床表现的TS的诊治能力，减少漏诊与误诊。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我科2020年1月—2021年12月诊断为Trousseau综合征患者5例，其中男3例，女2例；年龄49～91岁，中位年龄68岁；5例患者中4例肿瘤明确，1例影像学提示肿瘤但因病情较重未能完成病理活检。

1.2 方法 收集患者的临床资料[包括年龄、性别、既往有无吸烟、高血压、糖尿病、冠心病、高血脂等传统脑血管病高危因素、美国国立卫生研究院卒中理表(NIHSS)评分、改良Rankin量表(mRS)评分、格拉斯昏迷指数(GCS)评分等]、影像资料(头颅MRI、心电图、彩超、肿瘤相关影像等)、实验室检查结果(肿瘤指标、凝血指标等)，对上述内容及治疗结局进行分析。见表1。

2 结果

2.1 临床表现 5例患者均是急性起病，3例直接由我科收住，2例于我院其他科室住院(1例胃肠外科，1例胸外科)，住院过程中发生脑梗死由我科会诊转入我科治疗。一侧肢体无力5例，意识障碍3例，失语4例。发病时NIHSS评分3～17分不等，平均(10±6)分 ，mRS评分2～4分，3例意识障碍者GCS评分8～10分。住院过程中出现脑梗死复发加重1例。5例患者中合并肺癌2例，胃癌1例，肾癌1例，宫颈癌1例。

2.2 影像资料分析 发病后均予以完善头颅MRI检查，5例患者病灶均呈现多区域受累，双侧前后循环均受累者4例，双侧前循环受累1例，病灶多呈小斑点病灶，不对称，极少有周围水肿较重的大病灶，病灶信号表现为长T1长T2信号，DWI高信号；5例患者中3例完成了颅内血管检查，颅内血管均未见明显狭窄(见图1、图2)；患者均完善了四肢周围血管彩超，发现深静脉血栓4例，其中1例还合并下肢动脉血栓；5例患者均完善心电图检查未发现房颤；患者心脏彩超均未见明显结构异常。

2.3 实验室检查 发病后所有患者除了完善肝肾功能、电解质等常规检查外还完善了肿瘤相关指标及凝血功能检查。5例患者D-二聚体均升高，8.70～51.70(28.82±18.53)mg/L，肿瘤标志物异常者3例，异常的肿瘤标志物有CA19-9、CA15-3、CA125、CEA。

2.4 治疗与预后 5例患者诊断后4例进行了抗凝治疗，1例患者入院查血红蛋白64 g/L、血小板17×109/L，因出血风险较高未予以抗凝治疗，其他治疗包括改善循环、改善脑代谢等治疗。5例患者中3例患者病情较重，家属放弃治疗出院，出院时均为昏迷状态，后经随访证实3例患者均死亡，1例患者经治疗后好转出院，1例患者经我科治疗后转入康复科行康复锻炼，出院时留有较重神经功能缺损症状。出院时NIHSS评分3～37(24±16)分，mRS评分5分者3例，2分者1例，4分者1例。见表1。

表1 5例TS患者临床资料及治疗结局

1A～1C 头颅磁共振弥散加权成像(MRI-DWI)示左侧额顶颞叶，右侧枕叶急性期梗死灶 1D 头颅CT血管造影(CTA)未见明显颅内血管狭窄图1 病例1头颅 MRI-DWI及头颅CTA表现

3 讨论

Trousseau首次将TS报告为晚期胃癌患者的迁移性血栓性静脉炎[2]。 此后，TS的概念扩大到涵盖各种病理状况，包括弥散性血管内凝血和由恶性肿瘤引起的继发性血栓形成引起的脑卒中[3-4]。脑梗死传统的危险因素被我们熟知，但恶性肿瘤作为缺血性卒中的病因常常被忽视。如今，恶性肿瘤发病率越来越高，一些报告指出，4%～20% 的癌症患者会出现静脉血栓形成[5-6]， 这种趋势在产生粘蛋白的腺癌中较为明显[3-4,7-8]，尤其是肺癌、胃癌和胰腺癌。 可能的机制一方面腺癌粘蛋白的唾液酸部分可以引起因子X的直接非酶激活；另一方面，癌粘蛋白与选择素粘附分子相互作用，即在白细胞上表达的L-选择素和P-选择素 ，它在血小板和内皮细胞上表达，更容易引起缺血性卒中。本组病例中2例为肺腺癌，1例为宫颈癌，1例为胃癌，1例为肾癌。也有报道肾癌高凝的发生率为40%[9]。TS患者的另一个常见机制是高凝状态。其潜在机制包括由癌症促凝剂、组织因子、癌分泌的粘蛋白、缺氧和 MET 致癌基因诱导的高凝状态，该基因上调与凝血病相关的纤溶酶原激活剂抑制剂-1 (PAI-1) 和环加氧酶-2 (COX-2)[10]。

2A～2C 头颅磁共振弥散加权成像(MRI-DWI)示双侧顶叶、右侧海马、左侧颞叶及双侧小脑半球多发急性期脑梗死图2 病例2头颅 MRI-DWI表现

在临床实践中，大多数患者通过监测他们的D-二聚体水平来评估高凝状态。本组5例患者D-二聚体水平均升高。先前的研究表明，与非癌症相关缺血性卒中患者相比，癌症相关缺血性卒中患者的血浆D-二聚体水平显著升高，众所周知，与癌症相关的高凝状态意味着患者的预后不良和死亡的可能性增加。Lee等[11]报道，在肿瘤相关高凝状态患者中，通过 D-二聚体水平评估的与癌症相关的高凝状态与较差的存活率有关。有研究[12]提示CA125、CA15-3、CA19-9的表达与癌症患者血栓栓塞的发生有关,CA125的显著升高与转移性癌症患者缺血性脑卒中的复发有关。本组5例患者中有3例肿瘤指标出现异常。综上所述，TS患者的肿瘤标志物水平可能升高，这也可能与血栓栓塞的形成有关。

TS患者的临床表现为偏瘫、失语或构音障碍等神经功能缺损症状，症状重的可有意识障碍。TS患者在卒中发作时通常有更严重的神经功能缺损，伴随着更差的预后。有研究[13-14]观察到 TS患者入住 ICU 和机械通气的发生率要高得多，而且死亡率也增加。本组5例患者中，4例入住神经内科ICU，并且5例患者中，只有1例好转出院，其余4例中3例病情较重，家属放弃治疗后经随访证实3例患者均死亡，1例虽经治疗仍遗留有较重的神经功能缺损症状。如果误诊为其他类型的中风，特鲁索综合征的具体治疗策略可能会推迟，从而加重病情的程度。TS的患者可能同时发生静脉血栓形成，本研究5例TS患者中4例出现下肢深静脉血栓，这与其他文献报道一致[15]。这提示该类患者应警惕外周静脉血栓形成的可能性，尽快进行外周血管检查。

TS相关卒中影像特征性的表现为“三区征”(three-territory sign，TTS)。“三区征”(TTS)被定义为包括双侧前循环和后循环在内的多个血管区域。本组病例头颅影像学均显示多区域的病灶。病灶多较小，无明显水肿。虽然TTS不是TS所特有(也见于房颤)，但是TTS 是一种高度特异性的标志物，在恶性肿瘤相关的缺血性卒中中观察到的频率是心房颤动相关梗塞的 6 倍[16-17]，所以当影像学上观察到TTS应高度考虑TS。TS合并传统缺血性卒中危险因素者也较多见，颅内血管检查也可发现血管狭窄，但是病灶分布不仅仅限于血管狭窄供血区，这是和传统危险因素缺血性卒中不同的地方。此外TS影像学表现还要与转移瘤、分水岭脑梗死、心源性脑栓塞、中枢神经系统血管炎等鉴别[18-19]。

TS的治疗除了控制传统的缺血性卒中相关的危险因素，目前大多数研究指出抗凝治疗仍是TS的主要治疗方法，短期内有效[12]。但是关于口服抗凝剂的使用以及抗凝治疗与抗血小板治疗优劣仍有待于进一步研究。本组5例患者除一例出血风险较高未应用抗凝剂外，其余4例均接受了抗凝治疗。

TS相关的缺血性卒中相较于传统的缺血性卒中可能预后较差，因为二者存在着不同的主导因素。TS患者的预后与肿瘤的类型、有没有得到规范治疗以及肿瘤有没有远处转移等相关，鉴于此类患者的高凝状态，抗凝对于此类患者的生存期延长有益，但是对于能否对脑梗死的复发起到预防效果以及抗凝治疗的出血风险仍需要进一步研究[11]。

综上，本组病例患者的特征是肿瘤病史、D-二聚体和肿瘤标志物增高、DWI有多个血管区域的病变，具有这些特征的患者高度考虑TS。这些特征可能有助于提高对该疾病的认识和早期诊断。