冻干重组人脑利钠肽治疗年龄大于60岁HFrEF患者的临床研究

王新亮

左室射血分数降低型心衰(heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF)属临床常见病症，多是由于心脏功能及结构异常造成射血能力受损所致，患者临床多表现为乏力、体液潴留、呼吸困难等症状，严重影响患者身体健康[1-3]。琥珀酸美托洛尔缓释片(metoprolol succinate sustained-release tablets，MSSRT)为临床HFrEF患者常用治疗药物，虽能一定程度缓解患者病情，但单一用药对部分患者效果欠佳，故临床应积极优化治疗方案，以提高疗效。研究[4-5]指出，冻干重组人脑利钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide，rhBNP)具有利钠、利尿、降低心脏前后负荷及扩张血管等效果，但目前关于rhBNP联合MSSRT治疗HFrEF患者的效果仍缺乏大量循证依据。另有研究[6]指出，肾素-血管紧张素-醛固酮(rennin-angiotensin-ddosterone system，RAAS)系统在心衰发生、发展中起重要作用。而rhBNP联合MSSRT能否有效抑制RAAS系统活性以改善病情仍有待验证。基于此，本研究旨在探究rhBNP联合MSSRT应用价值及对RAAS系统的影响。分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院医学伦理会批准，选取我院2020年1月—2021年2月114例年龄大于60岁HFrEF患者为研究对象，根据患者就诊序号采用随机数字表法分成对照组和研究组，每组57例。其中研究组男36例，女21例；年龄61～74(67.39±2.14)岁；病程1～11(5.68±1.32)年；心功能分级：Ⅲ级19例，Ⅱ级38例；体质量指数18.8～27.6 (23.61±1.54)kg/m2。对照组男34例，女23例；年龄61～73(66.83±2.16)岁；病程1～10(5.36±1.31)年；心功能分级：Ⅲ级17例，Ⅱ级40例；体质量指数19.1～27.9(23.80±1.62)kg/m2。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。纳入标准：(1)符合《慢性心力衰竭基层诊疗指南(2019年)》[7]中HFrEF诊断标准；(2)非过敏体质；(3)年龄>60岁；(4)知情并签署同意书。排除标准：(1)伴严重恶性肿瘤；(2)依从性差；(3)严重器质性病症；(4)内分泌系统紊乱；(5)认知功能不全；(6)精神疾病史；(7)急性心肌梗死。

1.2 方法 2组均依照具体情况予以对症支持，包括利尿、扩血管、降压、调脂、降糖、纠正贫血、抗血小板聚集等，并嘱卧床休息，低盐、低脂饮食。对照组：接受MSSRT(AstraZeneca AB，国药准字J20150044)治疗，早餐后口服，起始剂量：12毫克/次，1次/天，依照其具体情况，于第5天左右每次增加5 mg，最大剂量<190 mg/d，若服药后收缩压<90 mmHg或心率<50次/分，则停药或酌情减量。研究组：接受rhBNP(成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033)联合MSSRT治疗，取rhBNP 0.5 mg溶于0.9 %氯化钠溶液50 mL，起始负荷剂量：1.5 μg/kg静注，再按0.007 5 μg/kg·min持续静脉泵入24 h。2组均持续治疗7 d。

1.3 观察指标 (1)2组总有效率比较。2组均于治疗7 d后实施疗效评估，显效：心功能改善2级及以上(较治疗前)，临床症状消失；有效：心功能改善1级(较治疗前)，临床症状明显改善；无效：未及上述标准。有效率+显效率=总有效率；(2)2组治疗前、治疗7 d后max EAV、LVEF比较，应用Vivid7彩色多普勒超声检查仪(美国GE公司)分别于治疗前、治疗7 d后测定患者max EAV、LVEF；(3)2组治疗前、治疗7 d后NT-proBNP、cTnI I2、H-FABP水平比较。分别于治疗前、治疗7 d后采集患者清晨空腹状态下外周静脉血5 mL，以3 000 r/min的转速离心10 min(离心半径10 cm)，分离取上层血清，采用酶联免疫吸附法测定NT-proBNP、H-FABP水平(试剂盒购自佰奥达生物科技武汉有限公司)；采用胶体金免疫层析法测定cTnI水平(试剂盒购自南京诺尔曼生物技术有限公司)；(4)2组治疗前、治疗7 d后ALD、AngⅡ、PRA水平比较，与NT-proBNP、H-FABP等同时检测，采用放射免疫法测定RAAS系统指标(试剂盒购自北京易科拜德科技有限公司)；(5)2组治疗期间不良反应发生率比较。包括低血压、头痛、恶心、口干、室性心动过速。

2 结果

2.1 2组患者总有效率比较 研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者总有效率比较 (n=57)

2.2 2组患者LVEF、max EAV比较 治疗前，2组LVEF、max EAV比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，2组LVEF、max EAV均较治疗前升高，且研究组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者LVEF、max EAV比较

2.3 2组患者血清NT-proBNP、cTnI及H-FABP水平比较 治疗前，2组NT-proBNP、cTnI及H-FABP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，2组血清NT-proBNP、CTnI I2水平均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者血清NT-proBNP、cTnI及H-FABP水平比较

2.4 2组患者RAAS系统水平比较 治疗前，2组血清AngⅡ、ALD、PRA水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗7 d后，2组血清AngⅡ、ALD、PRA水平均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者RAAS系统水平比较

2.5 2组患者不良反应发生情况比较 2组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者不良反应发生情况比较 (n=57)

3 讨论

随我国人口老龄化加剧，HFrEF发病率呈逐年攀升趋势，严重影响患者生存质量[8-9]。现阶段，临床针对HFrEF患者多采用MSSRT治疗，其属β1受体抑制剂，经口服进入机体后，可通过降低机体儿茶酚胺与交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)对心肌的毒性作用，达到延缓心肌细胞凋亡目的，且能上调心肌细胞β受体数量，促使心室舒张期延长，增加心肌灌注，降低心肌耗氧量，进而改善患者心功能[10]。但临床实际应用时发现，单一用药整体效果不理想，联合用药已势在必行。

研究[11]发现，rhBNP与机体内源性脑利钠生理作用类似，具有增强机体血管通透性、扩血管效果。梁卫章等[12]研究指出，将rhBNP应用于冠心病心力衰竭患者中可显著提高治疗效果，总有效率可达96.0%。基于此，本研究将rhBNP、MSSRT联合应用于57例年龄>60岁HFrEF患者治疗中，数据显示，研究组总有效率(94.74%)较对照组(77.19%)高，与上述研究结果相符，且治疗7 d后 LVEF、max EAV较对照组高。可见，在MSSRT治疗HFrEF患者基础上，加用rhBNP可进一步提高疗效，改善患者心功能。分析原因在于rhBNP是利用DNA基因重组技术生产的高纯度灭菌粉末，与人体内源性脑利钠生理作用类似，其进入人体血液系统后，可对肾素血管紧张素产生明显阻滞效果，且能有效抑制血管平滑肌及心肌细胞去甲肾上腺素、内皮素，拮抗机体SNS活性，促使血管通透性增强，促进体循环阻力降低、冠状动脉供血量增加，增加肾小管重吸收水钠效果，有效缓解心脏负荷[13-14]。

血清CTnI I2、NT-proBNP为临床评估心衰患者病情程度常用指标，其水平与心衰程度呈正相关[15-16]。H-FABP为近年来国内外广泛关注的心肌损伤标记物，主要存在于心肌细胞内，心力衰竭引起的心肌细胞损伤可导致H-FABP大量释放至血液系统，引起血清H-FABP水平升高[17]。本研究数据显示，研究组治疗7 d后血清NT-proBNP、CTnII2、H-FABP水平较对照组低，由此客观证实，rhBNP联合MSSRT治疗年龄>60岁HFrEF患者可有效调节血清CTnI I2、NT-proBNP及H-FABP水平，对促进患者病情改善具有积极意义，可能与rhBNP降低冠状动脉血流阻力、增加冠状动脉血流量、减轻心脏负荷等机制有关。

另有研究[18]发现，RAAS是保证机体体液及血压互相平衡的重要系统，其与发展过程关联密切，在心衰患者机体内，RAAS系统处于被激活状态，可促使机体PRA、ALD、AngⅡ大量分泌，从而引起机体心肌耗氧量增加、血管张力升高、血管负担加重，继而诱发细胞凋亡，加重患者病情。本研究发现，研究组治疗7 d后血清AngⅡ、ALD、PRA水平较对照组低，提示在MSSRT治疗HFrEF患者基础上，加用rhBNP可有效抑制RAAS系统活性。rhBNP是天然的RAAS系统拮抗剂，具有强烈的拮抗交感神经系统、RAAS系统作用，其可经由抑制RAAS系统活性进一步促进HFrEF病情改善。

综上所述，在MSSRT治疗HFrEF患者基础上，加用rhBNP可进一步提高疗效，改善心功能，调节血清NT-proBNP、cTnI I2水平，抑制RAAS系统活性。