ADCY5基因突变致家族性运动障碍面部肌纤维颤搐症1例

吴凤娟 段若楠 宋承远

腺苷酸环化酶5（adenylate cyclase 5，ADCY5）基因相关运动障碍是一种罕见的儿童期起病的常染色体显性遗传运动障碍[1]。该突变被认为是早发多动性运动障碍的重要原因，如家族性运动障碍面部肌纤维颤搐症和良性遗传性舞蹈病[2]。临床常见表现为口周、面部肌肉颤动，轴向肌张力低下，肌阵挛，舞蹈症，构音障碍，共济失调，眼球运动障碍等。患者在发病初期表现为阵发性症状，30岁左右运动障碍的发作趋于稳定，也有些个体老年阶段发作会减轻。夜间及焦虑往往会加重发作，酒精、咖啡则可以缓解发作[3]。现报告1例临床表现典型的ADCY5基因突变所致家族性运动障碍面部肌纤维颤搐症，分析其临床特点，以增加临床医师对本病的认识。

1 临床资料

患者，女，27岁，因“口角抽动、上肢多动27年”于2021年5月入院。27年前，患者出生后父母发现其有口角抽动，上肢不自主活动，颈部扭转等表现。肢体活动发育落后于同龄人，18个月可站立，24个月可行走，行走时呈拖踏、短促步态，易摔倒。8岁时，患者出现发音不清晰，持续面部表情扭曲多变，头部往右上侧扭动，呈颏、面侧仰状态，行走时左脚跛行，极易摔倒，书写时右拇指远端屈曲过多，书写中笔尖频繁定位，书写速度较慢。运动或精神紧张时加重发作，咖啡可减缓发作。14年前于当地医院行立体定向右侧苍白球毁损术，术后左侧肢体不自主活动减少、左脚跛行改善，余症状未见明显改善。曾服巴氯芬、苯海索、左旋多巴、卡马西平，治疗效果差。6个月前，患者上述症状在夜间入睡及将醒时频繁发作，每晚入睡前可发作7～8次，且较日间明显，伴有颈部肌肉紧张、疼痛，严重影响睡眠。

既往史：立体定向右侧苍白球毁损术后14年，孕龄7个月时早产，无窒息史。家族史：外祖父和母亲有口周肌肉抽动，为阵发性，不影响日常生活，余无特殊。

体格检查：一般内科查体可见颈椎右侧弯曲，余查体未见明显异常。神经系统查体：神志清楚，精神正常，脑高级皮质功能粗测正常；口周、面部肌肉颤动，言语含糊；四肢肌张力正常，四肢肌力5级；双侧指鼻实验欠稳准，双侧跟膝胫实验稳准；感觉及反射检查正常；病理征及脑膜刺激征阴性。

辅助检查：血尿常规、血生化、甲状腺功能、肿瘤标志物、同型半胱氨酸等未见明显异常；焦虑、抑郁、90项症状清单等评分量表排除焦虑、抑郁、躯体化症状及精神病性症状。颈椎CT示斜颈，颈椎间盘突出（C4/5,C5/6）。脑电图为边缘状态；颅脑磁共振未见明显异常。在征得患者知情同意后应用二代基因测序行肌张力障碍相关基因检测，结果提示患者在家族性运动障碍面部肌纤维颤搐症相关基因ADCY5的1号外显子上存在杂合突变（c.987C＞G，p.I329M；图1），经Sanger一代测序予以确认，gnomAD及ExAC数据库中无该位点的人群携带率信息，美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）预测该位点变异类型为临床意义未明变异（variants of uncertain significance，VUS）。随后对患者父母及姨妈进行Sanger一代测序验证，发现其母有同样的杂合突变，其父、其姨妈和100名随机健康者均未见该突变。

临床诊断为家族性运动障碍面部肌纤维颤搐症。予氯硝西泮治疗，随访半个月，患者总体症状改善，夜间症状改善较明显。加用肉毒毒素200单位颈部注射治疗，随访1个月，颈部症状改善轻微。

2 讨论

ADCY5基因突变患者的临床表现多样，且夜间发作加重。2012年，ADCY5基因突变致家族性运动障碍面部肌纤维颤搐症的病例首次被报告[4]，迄今为止，国内外共有60余例相关报告[5-6]。本文报告的患者婴儿期即发病，发病年龄早。临床表现为突出的口周、面部肌肉颤动及构音障碍，有夜间发作加重，咖啡减缓发作，焦虑加重发作的发作特点。其临床表现及病程特点符合家族性运动障碍面部肌纤维颤搐症。二代测序证实在患者ADCY5基因中存在新生的杂合子错义突变c.987C＞G（p.I329M）。目前，在HGMDpro数据库中已报道24种ADCY5基因突变相关致病位点[4,7]，本例患者基因的变异位点未见报道。患者母亲与其存在同样的杂合突变，但临床仅表现为轻微阵发性口周肌肉颤动，推测此基因存在外显不全。患者外祖父也曾有类似症状，推测可能有类似变异，故该家系极符合常染色体显性遗传规律，但其外祖父已去世，未能通过基因测序证实。

ADCY5经过一系列反应可生成环磷酸腺苷（cyclicadenosine monophosphate，cAMP）。各种突变可以使ADCY5基因获得新功能从而刺激ADCY5表达，最终导致重要的第二信使—cAMP过量产生，而引起不自主运动[8]。夜间运动障碍恶化可能与ADCY5在大脑中的分布及其功能有关，其在纹状体、伏隔核、嗅区表达较多，而在脑内其他地方表达较少，具体致病机制涉及多巴胺和腺苷途径。在纹状体中，多巴胺通过D2受体抑制ADCY5，腺苷通过A2A受体激活ADCY5。D2受体和A2A受体之间的相对水平直接影响ADCY5的水平。研究表明，咖啡因可以拮抗A2A受体，抑制ADCY5，减少cAMP的产生，从而缓解患者相关运动障碍症状，cAMP产生过量而加重患者症状[9]。该患者运动障碍与睡眠明显相关，在入睡及将醒时加重并伴颈部疼痛，饮用咖啡后缓解，此发作特点可能与上述机制有关，而且是区别于肌张力障碍的特有表现。

目前该病的治疗药物主要包括乙酰唑胺、普萘洛尔、苯海索、氯硝西泮、巴氯芬、左旋多巴、卡马西平等[10]。由于ADCY5基因调节一系列不同的下游基因（如激酶、转录因子等），所以很难确定具体哪一条途径存在异常[11]。这解释了ADCY5基因突变患者的药物难治性及药物治疗效果的个体差异性。对于药物治疗效果不好的患者可以考虑脑深部电刺激术，苍白球作为纹状体传出的整合点，刺激此处可以调节上游神经元活性[12]。DY等[13]报告了ADCY5基因突变所致的运动障碍患者药物治疗失败后接受脑深部电刺激手术治疗获得了较好的效果。该患者对巴氯芬等常见治疗药物的治疗效果差，氯硝西泮改善了患者的症状，尤其是夜间发作。值得注意的是，肉毒毒素的治疗在既往报道中很少被提及，而此患者经反复肉毒毒素注射治疗后症状未见明显改善，可为此类患者应用肉毒毒素治疗提供一定的预判经验。立体定向右侧苍白球毁损术改善了患者左侧肢体的不自主活动。此手术的效果不可否认，但随着技术的不断成熟与临床经验的不断丰富，目前观点认为脑深部电刺激术的可逆性和可调节性相比立体定向苍白球毁损术更具优越性。

综上，本文报告了1例ADCY5基因新生突变致家族性运动障碍面部肌纤维颤搐症的病例，本病例扩大了家族性运动障碍面部肌纤维颤搐症的基因谱。此外，对于有婴儿期起病的口、眼肌纤维颤动，肌阵挛、构音障碍，共济失调等表现的患者应考虑到有家族性运动障碍面部肌纤维颤搐症的可能，且夜间发作加重伴颈部明显疼痛及咖啡缓解发作应作为检测ADCY5基因的重要提示。在鉴别诊断此类疾病的时候，应充分认识到基因检测的重要性。