腹腔热灌注化疗治疗311 例恶性腹水的疗效探讨

王济国，冯兰云，林钧华，石卫东

1.深圳市宝安中医院（集团）肿瘤科，广东深圳518133；2.复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科，上海200032

恶性腹水常见于消化道及妇科等恶性肿瘤的晚期阶段，多反复出现，治疗困难，疗效欠佳，严重影响患者的生活质量，预后极差。 因此，对于恶性腹水的控制成为当前肿瘤治疗的一项重大课题。 目前常规治疗手段如腹腔穿刺引流抽液、腹腔内注药、利尿、限水限盐、腹腔静脉分流、体外热疗、中药膏方外敷等，疗效欠佳。 而HIPEC 用于治疗及预防恶性积液，具有疗效确切， 不良反应相对较少， 安全性好等优点，现在临床上应用越来越广泛，已成为治疗恶性腹腔腹水的主要手段。该研究通过对该科2016 年1 月—2020 年9 月收治的311 例恶性腹水患者采用B 超引导下猪尾巴导管置管后再行HIPEC 治疗。结果显示采用HIPEC 治疗恶性腹腔积液取得了较好的近期疗效及安全性。 研究选取了全身多个系统恶性肿瘤疾病， 探讨腹腔热灌注化疗对恶性肿瘤伴恶性腹水患者的近期疗效及安全性， 旨在为恶性肿瘤恶性腹水的治疗提供更加有效的治疗方案。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择深圳市宝安中医院肿瘤科及复旦大学附属肿瘤医院中西医结合科收治的恶性腹水患者311例，其中男134 例，女177 例；年龄22～80 岁，平均（56.6±11.56）岁，均经临床、病理学或细胞学明确诊断，且腹水病理检查均检出恶性肿瘤细胞。所有患者一般情况可，Karnofsky 评分 （kamofsky performance status，KPS）≥50 分，且预计生存期≥3 个月，依从性好，近期（4 周内）未接受过抗肿瘤治疗者或合并其他腹腔疾病；治疗前血常规白细胞总数、心肺、肝肾功能基本正常， 且所有患者术前常规腹部立卧位平片排除肠道梗阻等严重并发症， 明确能耐受腹腔热灌注。彩超提示患者有腹腔积液（腹水量相对少的病人可适当注入37℃生理盐水（人工腹水），使腹水量保持在4 000~6 000 mL 之间），保证穿刺操作安全。其中胃恶性肿瘤72 例，贲门恶性肿瘤3 例，肠恶性肿瘤（盲肠癌2 例，结肠癌40 例，阑尾肿瘤17 例，直肠癌5 例，肠系膜恶性肿瘤1 例，小肠系膜恶性肿瘤1 例）66 例，卵巢恶性肿瘤58 例，胰腺恶性肿瘤35例，肝胆恶性肿瘤（肝细胞癌4 例，胆囊癌9 例，胆道恶性肿瘤1 例，胆管癌15 例）29 例，子宫恶性肿瘤（宫颈癌1 例，子宫内膜癌6 例）7 例，恶性间皮瘤4例，腹膜恶性肿瘤7 例，盆腔恶性肿瘤2 例，腹腔继发恶性肿瘤1 例， 不明原因腺癌1 例， 恶性腹水6例，腹腔恶性肿瘤6 例，肾恶性肿瘤5 例，肺恶性肿瘤6 例，大网膜恶性肿瘤1 例，法特壶腹恶性肿瘤1例，膀胱恶性肿瘤1 例。该研究已获医院伦理委员会批准， 所有患者及家属对研究内容知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

在清洁病房根据病情协助患者取平卧或半卧位，经B 超定位确定穿刺点，常规消毒，铺无菌洞巾，予2%利多卡因穿刺点局部麻醉后， 分别在左上腹、右上腹、左下腹、右下腹部位检查，选择有大量腹水部位先进针， 见腹水后将4 根一次性猪尾巴导管分别置入，进水管位于左上腹、右上腹，出水管位于左下腹、右下腹，并固定。 治疗前10 min 根据情况可予盐酸异丙嗪、盐酸曲马多注射液肌肉注射。化疗用药为吉西他滨、雷替曲塞、顺铂、紫杉醇、氟尿嘧啶等单药使用或两者合用（具体用药根据患者病情决定），与地塞米松5~10 mg 一起配入生理盐水加到专用的热灌注化疗袋中，同时静脉给予止吐、护肝、白蛋白、利尿及补液等对症治疗。开机预热并运行治疗，持续循环热灌注的治疗时间为60~90 min， 温度控制在（43±0.2）℃，循环速度为400～600 mL/min。 每次治疗结束后根据患者情况保留500~1 000 mL 灌注液，灌注结束后，撤除管路，同时保留一根引流管，接引流袋，保持引流通畅，无引流液流出后，再予拔除引流管，局部消毒贴敷。 （操作流程见图1~6）。

图1 B 超定位

图2 消毒铺巾

图3 局麻后猪尾巴管置管

图4 连接灌注导管及热灌注机

图5 开机预热及运行治疗

图6 热灌注治疗曲线

治疗前后观察患者的近期疗效及治疗前后相关指标KPS 评分、腹腔积液量的分级，并观察患者毒副作用发生情况，如恶心呕吐、发热、疼痛、骨髓抑制、肝肾功能、出血、腹腔感染、肠粘连、肠梗阻及肠穿孔等。

1.3 观察指标

患者治疗前及治疗后4 周均进行KPS 评分，复查B 超评估腹水消退状况、评估病情及生活质量。

1.3.1 以腹水减少量为客观疗效评价目标 以B 超检查判断腹水积液量，分别在第1 次治疗前、第3 次治疗前、治疗结束及结束后4 周行B 超检查，根据腹水积液量进行腹水评级，具体分为Ⅳ级、Ⅲ级、Ⅱ级、I 级及0 级等5 个等级[1]。 腹水治疗效果评价标准按1981 年WHO 根据腹腔B 超液性暗区深度减少范围来判定：完全缓解（CR）：腹水评级由Ⅳ级、Ⅲ级降至I 级或0 级；Ⅱ级降至0 级；腹水消失持续4 周以上；部分缓解（PR）：腹水评级由Ⅳ级降至Ⅲ级；或由Ⅲ级降至Ⅱ级；Ⅱ级降至Ⅰ级；腹水减少≥50%，持续4周以上；病情稳定（NC）：治疗前后腹水评级未发生变化；腹水减少幅＜50%或增多≤25%，持续4 周以上；病情进展（PD）：腹水评级增加；腹水增加＞25%。客观有效率（ORR）：在基线以及随后的每2 个周期（6 周）进行影像学检查。 获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者应在首次证实疗效至少4 周以后进行再次确认[2]。 疾病控制率（disease control rate，DCR），客观有效率+病情稳定≥4 周[3-4]。

1.3.2 生活质量（quality of life，QOL） 所有患者治疗前及治疗后30 d 进行KPS 评分。 按其评分标准，治疗后KPS 评分增加≥20 分者为显著改善，增加≥10分者为改善，增加＜10 分者为稳定，下降者为进展。总有效率=显著改善率+改善率＋稳定率[5]。 毒副反应评价参照WHO 对化疗毒副反应评定抗癌药急性亚急性毒性反应分级标准，分为0（无）、Ⅰ（轻度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）和Ⅳ（威胁患者生命）5 个等级[6]。

1.4 统计方法

采用SPSS 23.0 统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以[n(%)]表示，采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效与生活质量分析

所有患者均完成1 周期以上的治疗， 未出现不耐受及腹腔积液持续进展而导致病情恶化而中断治疗者。 其中完成1 次治疗者36 例，CR24 例，PR12例；完成2 次治疗者173 例，CR86 例，PR79 例，NC8例；完成3 次治疗者93 例，CR54 例，PR39 例，完成4 次治疗者8 例，CR6 例，PR2 例；1 例 完成5 次 治疗，为PR。所有患者中，达到完全缓解（CR）170 例占54.66%（170/311），部分缓解（PR）患者有133 例占42.76%（133/311），稳定（NC）8 例占2.57%（8/311），疾病进展 （PD）0 例占0.00%（0/311）， 客观有效率（ORR）（CR+PR）为97.43%。 其中常见肿瘤中胰腺、肠及卵巢恶性肿瘤的ORR 均为100.00%，而胃恶性肿瘤亦达95.8%，肝胆恶性肿瘤达89.7%。 患者治疗后腹水情况较前明显缓解。 见表1。

表1 不同病种治疗后腹水缓解情况[n(%)]

治疗后有40 例患者KPS 评分较前增加≥20分，176 例增加≥10 分，95 例增加＜10 分， 未出现治疗后KPS 下降者。 治疗前平均（55.21±5.07）分，治疗后平均（63.54±5.30）分，治疗前后KPS 评分比较，差异有统计学意义（t=-22.23，P＜0.05）。

2.2 不良反应

所有患者治疗前后一般情况稳定，4 例出现轻微肝肾功能异常，未予特殊处理，多在1 周左右恢复正常；出现发热者31 例，全部为轻到中度发热（体温37.4℃～38.8℃），22 例出现轻微腹胀腹痛，50 例出现Ⅰ～Ⅱ度恶心呕吐，19 例出现Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制，经观察及对症处理后均可好转。 未出现出血、 腹腔感染、肠粘连、肠梗阻及肠穿孔等严重并发症病例。

3 讨论

临床上恶性腹水多见于胃癌、胰腺癌、肠癌、肝癌及卵巢癌等恶性肿瘤的晚期。恶性腹水增长快速，常见腹胀、腹痛、下肢水肿、胃肠功能紊乱、乏力、呼吸困难等症状， 严重影响着患者的生存质量及生存期，需要及时处理。既往常规治疗手段主要包括腹腔穿刺引流抽液、腹腔内注药（包括化疗药物、生物反应调节剂、肿瘤坏死因子及中成药等）、利尿、限水限盐、腹腔静脉分流、体外热疗、中药膏方外敷等，但上述治疗方法均有不同程度的毒副作用， 且治疗后往往腹水反复出现，疗效欠佳。现恶性腹水仍未有一个标准的治疗指南， 始终是晚期恶性肿瘤治疗中难以解决的课题， 因此积极处理恶性腹水在晚期肿瘤的综合治疗中有重要意义[7-13]。

HIPEC 用于治疗及预防恶性积液，最早于1980年应用于临床[14]。 随着热疗设备系统的不断改良、药物的发展及临床治疗经验的积累， 使其具有疗效确切，不良反应相对较少，安全性好等优点，现在临床上应用越来越广泛， 已成为治疗恶性腹腔腹水的主要手段[15-25]。 HIPEC 治疗原理为利用热疗和局部化疗相结合的作用， 将大容量的灌注液与化疗药物混合， 通过持续循环灌注使化疗药物与癌细胞直接接触， 同时通过热疗的高温与化疗的协同作用杀伤癌细胞，可以有效地预防、控制和治疗恶性腹水。 因为化疗药物在腹腔内较长时间保持在较高药物浓度水平，进入血液循环系统的化疗药物浓度较低，故极少出现严重毒副作用[26-31]。 传统的放置HIPEC 管道的方法需要在手术室全身麻醉下开腹进行， 治疗费用较高，住院时间长，同时也可能增加患者及家属心理负担。近年来腔镜下置入热灌注管技术也在开展，此项技术有利于腹腔内灌注液分布均匀， 减少手术并发症，有效率可达100%，但腹腔镜下热灌注管置入操作较为复杂，花费亦相对较高[32-33]。 B 超引导下置管后行HIPEC 具有安全、创伤少、花费少、用时少等优势， 置入管道有中心静脉导管及猪尾巴管等多种选择， 但猪尾巴管置管引流与其它导管对比有以下优点：①猪尾巴导管带侧孔，管腔不易堵塞，不容易发生引流不畅；②导管柔软可弯曲，无需缝合固定，便于操作，减少患者痛苦，且便于携带[34-36]。

该研究结果显示，311 例中完全缓解170 例（54.66%），部分缓解133 例（42.76%），稳定8 例（2.57%），进展0 例（0%），总有效率97.43%（303/311），患者治疗后腹水情况较前明显缓解。 此外患者的生活质量也得到明显改善，结果提示治疗后有40 例患者KPS评分较前增加≥20 分，176 例增加≥10 分，95 例增加＜10 分，未出现治疗后KPS 下降者。治疗前KPS 评分平均（55.21±5.07）分，治疗后平均（63.54±5.30）分，治疗前后KPS 评分比较， 差异有统计学意义 （P＜0.05）。 李仲然等[37]发现消水贴联合HIPEC 治疗恶性腹腔积液，治疗组临床有效率72.97% (27/37)，临床控制率91.89% (34/37)，对照组临床有效率37.84%(14/37)，临床控制率75.68% (28/37)，治疗组临床有效率及临床控制率均高于对照组(P＜0.05)。治疗组治疗前KPS 评分平均(54.59±14.83)分，治疗后KPS 评分平均（68.38±11.67)分，对照组治疗前KPS 评分平均(52.70±17.26）分治疗后（60.54±14.90）分。 此外经对比该研究结果与既往其他HIPEC 研究结果亦相似[15，31，34-35]。 患者治疗后一般状况良好，治疗过程顺利，未出现与治疗相关的严重并发症，近期临床疗效令人满意。 由此可见，采用微创技术B 超引导下猪尾巴导管置管行HIPEC 治疗恶性腹水有较好的近期疗效及安全性，能显著改善患者生活质量，毒副反应轻。

综上所述， 采用B 超引导下猪尾巴管置入的方法对恶性腹水患者行持续循环热灌注化疗取得较好的近期疗效，提高了患者的生活质量，减少了治疗的并发症，且无明显治疗相关毒副作用，具有较好的安全性，值得临床进一步研究和推广。鉴于该研究为单中心、单臂临床观察，尚缺乏应用循证医学的方法进行科研论证，科研论证强度不足，研究结果存在一定的局限性。 因此，后期拟进一步开展“大样本、前瞻性、多中心、中心随机、平行对照、双盲”临床研究，为HIPEC 的临床应用提供更多更加充分的循证医学依据。