喹唑啉酮衍生物的合成研究进展

桂琳琳，陈 新，王晓季,3*，王李平*

(1.江西科技师范大学生命科学学院，江西 南昌 330013；2.江西科技师范大学药学院，江西 南昌330013；3.东莞理工学院化学工程与能源技术学院，广东 东莞 523808)

喹唑啉酮是由苯环和嘧啶酮环稠合而成的氮杂环化合物[1-3]，广泛存在于植物、动物和微生物中[4-6]，也广泛应用于合成化学领域[7-10]。研究表明，喹唑啉酮衍生物具有良好的生物学和药理学活性[11]。代表性的喹唑啉酮药物分子如图1所示。

图1 代表性的喹唑啉酮药物分子

天然产物Tryptanthrin[12](1)具有抑制病毒COVID-19的蛋白酶活性的作用，可作为抗病毒药物。芸香碱Rutaecarpine[13-14](2)具有消炎的药理特性，可用于治疗炎症性疾病。而其衍生物3-Chlororutaecarpine[15](3)被证实对拓扑异构酶I和II有很强的抑制作用，可作为拓扑异构酶抑制剂。此外，生物碱Vasicione[16-17](4)具有使支气管扩张的作用，可用来治疗支气管炎。

基于喹唑啉酮类化合物优良的药物活性，吸引了人们的密切关注。传统合成喹唑啉酮衍生物的方法有复合芳基叠氮化物的还原环化[18]、邻氨基苯甲酸衍生物的环化反应[19]和分子内Mitsunobu反应[20]等，但这些方法存在反应条件苛刻等问题。鉴于此，人们开发了其他喹唑啉酮衍生物的合成方法。

1 全合成研究

1990年，Jiang[21]等报道了一种经两步反应合成喹唑啉酮类化合物的研究成果(图2)。该成果以邻氨基芳甲腈(5)和酰氯(6)为原料，经缩合、内酰胺化两步反应得到目标喹唑啉酮产物(8)。该路线使用的原材料廉价易得，操作简便。

图2 以邻氨基芳甲腈为原料合成喹唑啉酮类化合物

2004年，Abdel-Jalil[22]等提出了一条全新的喹唑啉酮类化合物合成反应路线(图3)。该路线以邻氨基苯甲酰胺(9)为初始原料，经缩合、分子内环化两步反应即可合成目标喹唑啉酮产物(11)。该方法合成路线简短，为其他喹唑啉酮类化合物的合成提供了一种新途径。

图3 以邻氨基苯甲酰胺为原料合成喹唑啉酮类化合物

2007年，Zhichkin等[23]报道了合成2,3-双取代喹唑啉酮类化合物的研究成果(图4)。该成果以邻硝基芳甲酸(12)为原料，首先经缩合后得到邻硝基芳甲酰胺(13)，再在氯化亚砜作用下得到亚胺基氯(14)。该化合物下空气中不稳定，需立即与羧酸反应得到喹唑啉酮前体化合物(15)。最后，在锌粉和醋酸条件下合成目标产物(16)。

图4 以邻硝基芳甲酸为原料合成喹唑啉酮类化合物

通过全合成路线制备喹唑啉酮类衍生物的方法具有原材料廉价易得、收率较高的优点。但冗长的合成工艺路线在一定程度上限制了这些方法的进一步应用。相较于传统的合成方法而言，以2-炔基喹唑啉酮或3-烯基喹唑啉酮、邻卤素取代的芳甲酸、邻氨基芳甲酰胺等为反应底物，通过简单的一步反应直接合成多环喹唑啉酮衍生物的方法就显得更加高效。

2 合成方法学研究

2.1 金属催化

2014年，柴红新等[24]报道了一种铜催化邻卤芳甲腈(17)与酰胺类化合物(18)合成喹唑啉酮衍生物的研究成果(图5)。

图5 N-芳基化缩合反应合成喹唑啉酮类化合物

该法以廉价的碘化亚铜为催化剂，以氢氧化钠为辅助剂，在微波条件下合成了一系列喹唑啉酮类衍生物(19)。该法合成成本低，原子经济性较强，可以广泛应用于其他氮杂环化合物的合成。

2015年，Wang等[25]报道了一种银催化末端炔烃进行分子内氢胺化反应研究成果(图6)。该法底物适用范围广，能高收率地得到预期喹唑啉酮产物，最高收率为93%。

图6 喹唑啉-9(1H)-酮的合成

2018年，柯方等[26]报道了一种铜催化合成喹唑啉酮衍生物的研究成果(图7)。该法反应条件温和，无需惰性气体保护，并能以较高的收率合成多种喹唑啉酮衍生物，最高收率达94%。该法以水作为反应溶剂，无需使用常用的有机溶剂。

图7 铜催化合成喹唑啉酮衍生物

2020年，王宁等[27]报道了一种合成单氟烯基喹唑啉酮衍生物的新方法(图8)。该法以2-芳基喹唑啉酮(25)为反应底物，以2,2-二氟乙烯基甲苯磺酸酯(26)为单氟试剂，合成了一系列单氟烯基喹唑啉酮衍生物(27)，最高反应收率达92%。该法具有合成用途广、条件温和、效率高等特点。

图8 铑催化合成喹唑啉酮衍生物

2021年，路遥等[28]报道了一种钌催化N-芳基化缩合反应合成喹唑啉酮类化合物的新方法(图9)。该法使用的钌金属催化剂具有较高的反应活性，反应体系中仅需使用摩尔分数为1%的钌催化剂，大大降低了合成成本，有望实现大规模工业化生产。

图9 N-芳基化缩合反应合成喹唑啉酮类化合物

2.2 无金属催化

2013年，Romero等[29]报道了一种无金属催化剂条件下合成喹唑啉酮类化合物的新方法(图10)。该法底物适用范围广，对多种邻硝基芳甲酰胺以及芳香醛、杂环醛类化合物均有良好的反应活性，并高收率地得到目标喹唑啉酮类化合物，最高收率达92%。该法无需使用金属催化剂，反应条件温和，可适用于其他氮杂环化合物的合成。

图10 以邻硝基芳甲酰胺与芳基醛为原料合成喹唑啉酮类化合物

2014年，Zhao等[30]报道了合成2-取代和2,3-二取代4(3H)-喹唑啉酮衍生物的研究成果(图11)。该法无需使用金属催化剂，在对甲基苯磺酸(TsOH)作为路易斯酸的辅助作用下，合成了多种2-芳基喹唑啉酮衍生物(36)，最高收率达92%。

图11 无金属催化合成喹唑啉酮衍生物

2015年，Qiu等[31]报道了一种全新的合成2-取代-4(3H)-喹唑啉酮类衍生物的研究成果(图12)。该法以空气作为氧化剂，反应溶剂使用的甲苯可以通过蒸馏的方式回收重复利用，所得产物仅需通过重结晶即可纯化，并能实现大规模合成。该法为后续其他喹唑啉酮类衍生物的合成提供了一种绿色、清洁、高效、廉价、规模化的新工艺。

图12 以邻氨基芳甲酰胺与醇为原料合成喹唑啉酮类化合物

2.3 光催化

2021年，Sun等[32]报道了一种新颖及高效的光催化合成多氟烷基化喹唑啉酮衍生物的方法(图13)。该法官能团兼容性较强，能以中等至较高收率得到三氟甲基化喹唑啉酮化合物，最高收率达83%。与其他光催化反应相比，该法无需使用光敏催化剂，只需要在10 W发光二极管的引发下即可进行。此外，该法底物适用范围广、反应条件温和、试剂来源廉价易得。

图13 氟烷基化喹唑啉酮衍生物的合成

Yang等[33]报道了一种光催化氟烷基化合成二氟亚甲基化喹唑啉酮衍生物的研究成果(图14)。该法具有较强的官能团耐受性，适用于含有吸电子和供电子基团的喹唑啉酮底物，同时对其他多氟烷基化试剂也具有良好的反应活性，最高收率可达92%。该法无需使用光敏催化剂，操作便捷，为其他含氟化合物的合成提供了一种新型、绿色、环保的新方法。

图14 光催化合成氟烷基化喹唑啉酮衍生物

Chen等[34]报道了光催化合成二氟烷基化的喹唑啉酮衍生物的研究成果(图15)。该法底物适用范围广，能以较高的收率得到多种二氟烷基化产物。该法反应条件温和、易于操作、原子经济性较高，为含有二氟亚甲基化的氮杂环药物分子的合成提供了一种新途径。

图15 可见光催化合成二氟亚甲基化喹唑啉酮衍生物

3 结束语

近年来，合成喹唑啉酮类衍生物的方式主要集中在金属催化、无金属催化以及光催化的条件下进行。这类方法以2-炔基喹唑啉酮或3-烯基喹唑啉酮、邻卤素取代的芳甲酸、邻氨基芳甲酰胺等为反应底物，通过简单的一步反应直接合成喹唑啉酮类衍生物。该法具有反应条件温和、易于操作、反应收率较高、原子经济性较强、底物适用范围广的优点，为其他喹唑啉酮类化合物的合成以及化学结构修饰提供了重要的参考依据。