125I粒子植入与间歇性内分泌治疗中晚期前列腺癌的效果及对血管内皮生长因子的影响

王欢 赵颖 谷爱丽 沈丹薇 孟宪静

目前，临床上男性泌尿系统肿瘤中，以前列腺癌较为常见[1,2]。我国相关调查也显示，前列腺癌的发病率呈逐年上升趋势，特别是对老年人群身心健康造成了很大的影响[3]。当前列腺癌出现明显症状时，常发展至中晚期，身体功能衰退，对于这些患者，常采用内分泌治疗和放疗来延缓病情进展[4]。对于晚期前列腺癌患者，间歇性激素治疗(IHT)是较为常用的有效方法之一，其不仅可以对前列腺特异性抗原(PSA)有效降低，还可以延缓激素依赖性发生时间。但是，对于接受IHT治疗的患者来说，前列腺癌仍有进展的可能[5]。而125I粒子植入治疗不仅可以增加靶器官的局部辐射剂量，提高放射治疗的灵敏度。为此，本研究旨在探讨125I粒子植入联合间歇性内分泌治疗中晚期前列腺癌的临床疗效及其对患者炎性因子和血管内皮生长因子(VEGF)的影响，为临床治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019年3月至2021年5月于我院肿瘤科就诊的54例晚期前列腺癌患者为研究对象，根据治疗方法的不同随机分为观察组和对照组，每组27例。所有入组患者均符合前列腺癌诊断标准[6]，并经前列腺病理证实。患者入院时应完成各项检查，如直肠指检、PSA水平测定、胸部X线平片、盆腔影像学检查等。对照组平均年龄(69.32±5.43)岁；TNM分期：T2期13例，T2期以上14例；病程9～16个月，平均(12.30±2.13)个月。观察组平均年龄(68.82±4.93)岁；TNM分期：T2期12例，T2期以上15例；病程8～15个月，平均(12.70±2.07)个月。2组在年龄、TNM分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获得医院医学伦理委员会同意，并告知患者及家属。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 ①所选临床病例经病理证实，且符合TNM分期标准；②患者均为首次确诊前列腺癌，且未进行过任何形式的治疗。

1.2.2 排除标准：①泌尿系统存在其他性质疾病；②患者存在125I粒子植入禁忌证；③心肺功能不全。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：患者接受口服比卡鲁胺(上海朝晖药业有限公司)50 mg/次的IHT治疗，2次/d。对照组患者在接受IHT治疗后，复查血清PSA水平，至少每月进行1次。若PSA结果提示，其水平<0.2 ng/ml时，需继续进行为期3个月的治疗，随后停止用药。若PSA结果提示，其水平呈持续升高趋势，且在停止服药期间其水平>0.2 ng/ml，此时需进行下一个周期的内分泌治疗。

1.3.2 观察组：遂进行125I粒子植入(活度119～166 mbp，上海欣科医药有限公司)治疗，粒子植入后遵循对照组方法进行IHT治疗。125I粒子植入方式如下：粒子植入前1～7 d，行直肠内超声检查，仪器为东芝aplioSSA 700A彩色多普勒超声，从前列腺底部至顶端扫描，确定植入粒子数量。参考美国邻近治疗协会规划的125I放射性粒子靶区确定其分布位置。根据边际源分布原理，处方剂量为130～145 Gy，治疗剂量为D90 140～155，V100≥90%。连接仪器后，经直肠超声采集前列腺横切面图像，并传输至治疗系统工作站。在超声引导下经会阴部将18 G粒子植入针输送至前列腺病灶部位，随后将粒子通过Mick粒子植入枪放置于既定位置。植入后，进行下一针，直到治疗计划完成。植入完成后对穿刺部位进行消毒，并用无菌敷料固定、按压。

1.4 检测方法与观测指标 (1)血清VEGF水平测定:治疗前后取患者空腹外周血5 ml，以3 000 r/min离心30 min，取上清液-80℃保存。采用酶联免疫吸附法测定。(2)PC-3癌细胞凋亡率：收集治疗前后PC-3细胞(尿道镜下肿瘤患者标本)，用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤3次，然后充分沉淀混合，预冷处理后用75%乙醇固定，4℃过夜。将10 μl RNA酶和碘化丙锭加入到用PBS洗脱的乙醇中，在4℃避光染色。静置30 min后，用流式细胞仪检测凋亡率。(3)PSA水平测定：采用全自动血细胞检测仪(HF-3800)进行测定。(4)前列腺相关临床症状测定前列腺症状评分(IPSS)、最大尿流率(Qmax)和前列腺体积(PV)：所有患者在治疗前和治疗后2个月用尿流率测试仪测量Qmax和PV。(5)记录直肠和尿道并发症。

1.5 疗效标准判定 术粒子植入术后血清PSA至少每月检测1次。达到完全缓解(Cr)时血清PSA≤0.2 ng/ml。部分缓解(PR)时PSA<1 ng/ml。病情稳定(SD)时PSA≤4 ng/ml，且未发现新病变。PSA≥4 ng/ml，连续3次检查出现新病变或PSA升高，病情加重(PD)。治疗有效率= (PR+CR +SD)/总病例× 100%[7]。

2 结果

2.1 2组治疗效果比较 观察组较对照组效果显著(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗效果比较 n=27，例

2.2 2组PSA、PV、Qmax及IPSS比较 2组治疗前IPSS、Qmax、PV、PSA水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组患者IPSS、PV、PSA水平低于对照组，Qmax水平高于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后PSA、PV、Qmax及IPSS比较

2.3 2组患者癌细胞PC-3细胞凋亡率和VEGF水平比较 治疗前，2组PC和VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组癌细胞PC-3凋亡率均明显高于治疗前，而VEGF水平则明显低于治疗前，与对照组比较，观察组上述指标改善更为明显，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者癌细胞PC-3细胞凋亡率和VEGF水平比较

2.4 2组患者治疗期间不良反应率比较 2组患者治疗期间不良反应发生率分别为29.63%和66.67%，观察组显著低于对照组，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗期间不良反应率比较 n=27,例

3 讨论

以往我国为前列腺癌发病率较低的国家之一，远低于欧美等发达国家[8]。然而，近年来，国内的相关调查发现，在我国北上广等发达地区其发病率呈逐年上升趋势[9]。目前，PSA筛查在国内尚未完全普及，致使绝大部分前列腺癌患者就诊时已经处于中晚期，失去最佳治疗时机[10]。目前，对这些患者的治疗策略包括根治性前列腺切除术、体外放射治疗和内分泌治疗[11]。

20世纪70年代，首次使用放射性碘种子植入治疗前列腺癌[12]。研究发现，早期前列腺癌患者采用放射性粒子植入治疗，其效果可以与前列腺癌根治术相媲美[13]。2007年《中国泌尿外科疾病诊疗指南》指出对于低危前列腺癌患者使用单个放射性粒子植入治疗[14]。但是对于中晚期前列腺癌的治疗尚未达到统一共识。间歇性内分泌治疗为前列腺癌内分泌治疗一种有效的方式[15]。相关研究结果也证实，其不仅可以延长激素依赖的时间，而且对于减少内分泌治疗的不良反应具有显著效果，并能提高患者的生活质量[16]。相关学者对95例晚期前列腺癌患者进行间歇性内分泌治疗，随访结束时，肿瘤进展或PSA进展性升高(中位时间为37个月)，治疗间隔时间中位为8.5个月，效果显著[17]。本研究结果说明对于中晚期前列腺癌二者联合治疗较单独应用内分泌治疗效果显著。

VEGF作为一种血管生成物质，其在恶性肿瘤组织中呈高表达状态[18]。其作用机制主要是与血管内皮细胞膜上特异性受体结合，进而导致血管内皮细胞的增殖、分裂，促进新生血管的增殖[19]。而中晚期前列腺癌的转移途径之一为血液通道，因此VEGF的高表达会增加血液转移的风险[20]。而前列腺癌PC-3细胞不仅可以促使VEGF表达水平的升高，进而导致肿瘤血管的增殖，还可以通过VEGF表达诱导其所依赖旁分泌机制，直接刺激前列腺癌细胞生长。本研究表明二者联合治疗方案的选择，对于前列腺癌患者改善癌细胞PC-3、VEGF水平方面优势更明显。

中晚期前列腺癌患者可以采用125I粒子植入进行精准靶向治疗，且对周围正常组织的损伤相对较小，另外会阴穿刺创伤小，术后恢复快，治疗时间短，可有效改善术后尿道和肠道的不良反应。本研究结果显示，观察组不良反应发生率显著低于对照组(P<0.05)。

综上所述，125I粒子植入与间歇性内分泌联合治疗中晚期前列腺癌疗效显著，还能抑制癌细胞PC-3的增殖速度和病灶内血管的生长速度，且不良反应发生率低，具有一定的临床意义。