儿童难治性AR的中西医MDT治疗后多参数检验与动物模型研究

吕永川 刘丹丹 李雪 娄丹 陈欢 陈冬青 许建多 梁红霞 来于

儿童变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)又称儿童过敏性鼻炎，其机制是变应原诱发的免疫因素介导的鼻黏膜病变，目前AR是儿童发病率最高的呼吸系统非炎性疾病。我国患儿AR 的平均发病率为 15.79%(95% CI：15.13～ 16.45)，华中、华南、西北、台湾、西南、华北、华东分别的发病率为17.20%、15.99%、15.62%、15.33%、15.07%、14.87%、13.94%[1]。AR长期迁延难愈或反复发作即称难治性AR，患者长期遭受病痛折磨且治疗效果不稳定，如果并发严重的鼻塞会诱发睡眠呼吸紊乱综合征而诱发神经衰弱，长期鼻塞、打喷嚏、张口呼吸等会影响孩子的面部发育，甚至畸形，引起患儿心理问题，同时AR还可诱发哮喘，引起喘憋、胸闷甚至窒息[2]。西药控制临床症状起效迅速，短时效果良好，但临床复发率居高不下。中医药在临床实践中积累了丰富的临床经验，从中医角度来看：肺主皮毛腠理、开窍于鼻，AR的脏腑辨证以肺为本，虚寒体弱则肺气不宣以致鼻窍壅塞。我们根据数代中医临床经验积累结合时代发病特点化裁古方验方自拟抗敏鼻鼽方以温肺固表，祛风散寒、增质抗敏、宣通鼻窍，并根据患儿个体体质辨证论治，联合现代医学多学科协作(multi disciplinary team,MDT)综合治疗的优势，全面改善患儿体质，效果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020年9月至2021年7月于我院就诊的难治性变应性鼻炎的儿童患者62例，随机分为试验组和对照组，每组31例。试验组中，男17例，女14例；年龄3～11岁，平均年龄(7.18±3.50)岁；病程3个月～5年，平均(3.10±1.15)年。对照组中，男15例，女16例；年龄4～12岁，平均年龄(7.30±3.25)岁；病程3个月～4.5年，平均(3.20±1.00)年。2组一般资料具有均衡性。

1.2 标准

1.2.1 西医诊断：①符合《实用小儿耳鼻咽喉科学》相关诊断标准[3]，且经实验室检查、临床表现、鼻内镜及CT等综合判定为AR；②临床表现：鼻痒、鼻塞、喷嚏、清涕、部分患者伴有呼吸道及眼部症状；③鼻内镜：鼻腔黏膜水肿、苍白及稀质透明或半透明分泌物；④检验：一种或多种过敏原检测项目呈阳性；

1.2.3 难治性标准：①病程≥3个月；②有过敏或家族史；③经多方治疗效果欠佳。

1.2.4 纳入标准：经患儿家属签字同意且经医院伦理委员会审核批准。

1.2.5 排除标准：①有严重脏器及免疫功能障碍者；②鼻部畸形；③鼻部肿瘤；④其他类型鼻炎；⑤合并其他脏器病变者；⑥有本研究所用西药及中药成分过敏史者；⑦ 1个月内接受其他治疗者；⑧精神类疾病、治疗依从性差者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组：①盐酸左西替利嗪口服溶液(重庆华邦制药有限公司，规格：10 ml/支)，3～6岁患儿，5 ml/次，1次/d；>6岁患儿，10 ml/次，1次/d，餐前半小时口服。疗程为14 d。②糠酸莫米松鼻喷雾剂[MSD Belgium BVBA/SPRL，规格：每瓶60揿，每揿含糠酸莫米松50 μg，药物浓度为0.05%(g/g)]，每侧鼻孔1喷(每喷50 μg)，1次/d(总量100 μg)，疗程为14 d。

1.3.2 试验组：自拟抗敏鼻鼽方：苍耳子5 g、辛夷花5 g、细辛2 g、蝉蜕6 g、地肤子6 g、白蒺藜6 g、炙甘草4 g、黄芪10 g、白术8 g、防风5 g、特灵芝6 g、仙鹤草6 g、薄荷5 g、菊花6 g、桔梗6 g、诃子肉3 g。鼻痒、喷嚏明显加白芷6 g、地龙6 g、僵蚕6 g；鼻塞明显加鹅不食草6 g、白芷6 g；流涕明显加乌梅6 g、五味子6 g；畏寒怕冷明显加桂枝4 g、干姜6 g；咽痒或咽痛加炒牛蒡子6 g、木蝴蝶6 g；咳嗽加蜜紫苑6 g、炒紫苏子4 g；胸闷、呼吸不畅加麸炒枳壳6 g、瓜蒌6 g；喘憋、呼吸困难加蜜麻黄4 g、炒苦杏仁6 g、炒紫苏子4 g、蜜款冬花6 g。乐仁堂药房配制并煎煮分装，每付取汁200 ml(无菌真空袋2袋，每袋100 ml)，早、晚各1袋，温服，疗程为14 d。根据患儿个体特点采用从营养、锻炼、心理、诊断、治疗、护理等多个角度应用多学科综合诊疗模式，全面改善患儿的身心状态。2组患者均经长期随访互动交流，有问题及时处理。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评价[5]：应用疗效指数(efficacy index EI)作为AR之类效果的评价标准。EI = (治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100% 。显效：EI > 65%；有效：EI(25%～65%)；无效：EI<25%。同时统计不良反应发生率，3个月后评估复发率。

1.4.2 治疗前后鼻部症状及体征评分：见表1、2。

表1 鼻部症状评分

表2 体征评分

1.4.3 血清学指标检测：①采用化学发光酶免疫法检测 IgE 水平。②酶联免疫吸附法检测血管细胞黏附分子 1 (VCAM-1)以及γ-干扰素(INF-γ)。血标本均为晨起空腹不凝血，离心后检测血清。

1.4.4 鼻内镜及病理学对照：取典型患者治疗前后鼻咽部的鼻内镜结果及病理活检组织加以对照。

1.4.5 动物模型实验造模成功评分标准： 抓鼻 ≤2次/min，1 分； 轻抓鼻数次，2 分；抓鼻不止，3分。喷嚏：1～3个，1分； 4～10个，2分；≥11个，3分。清水涕：流到前鼻孔，1分；超过前鼻孔，2分；流涕满面，3分。 以累计叠加法记录总分，>5分表示实验动物造模成功。

2 结果

2.1 EI治疗效果评价 治疗后试验组与对照组治疗均有效(P<0.05)，且试验组较对照组有效率更高且疗效稳定复发率低、不良反应少(P<0.05)。见表3。

表3 治疗效果对照 n=31,例(%)

2.2 2组患者血清IgE、 VCAM-1以及INF-γ水平比较 治疗后2组 血清IgE、 VCAM-1以及INF-γ水平均显著减低(P<0.05)，试验组均显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者血清IgE、 VCAM-1以及INF-γ水平比较

2.3 2组临床症状比较 治疗前2组患儿鼻部症状及体征评分无差异(P>0.05)；治疗后2组患儿的鼻部症状及体征评分较治疗前均有所减低(P<0.05)，且试验组显著低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组鼻部症状及体征评分比较 n=31,分,

2.4 治疗前后鼻黏膜活检病理检查 可见治疗后炎性细胞减少，组织结构清晰。见图1。

图1 A、B、C、D为治疗前典型病理学改变，可见粒细胞浸润；E、F为治疗后黏膜活检，粒细胞明显减少，组织结构层次分明

2.5 动物模型构建与分组干预 采用50μg卵清蛋白(OVA) +5mg氢氧化铝AL(OH)3]+1 ml Nacl混合液注入小鼠腹腔，2 d/次，共14 d；第15天给予5% OVA溶液双侧鼻腔点鼻，20 μl/侧，1 次/d， 连 续 7 d；末次 OVA 给药后15 min开始记录小鼠抓鼻、喷嚏、鼻涕等症状来判定造模结果。将造模成功后的16只小鼠根据EXCEL表格法随机分组，试验组和对照组，每组8只，对照组采用盐酸左西替利嗪溶液滴定管1滴/只，灌胃，半密闭环境氧气雾化糠酸莫米松让小鼠呼吸5 min。1次/d。试验组采用自拟抗敏鼻鼽方灌胃，每只小鼠1 ml/次，2次/d。

2.6 效果评估 2组小鼠干预5 d后2组小鼠治疗后评分较前均有减低，差异有统计学意义(t/P:13.395,0.000；9.354,0.000)，但试验组小鼠行为学评分明显低于对照组，差异有统计学意义(t/P:-4.786,0.002)。见表6，图2。

表6 2组小鼠干预治疗后5 d行为学评分对照 分,

图2 小鼠黏膜病理所见；A、B为造模后鼻腔黏膜活检病理，可见粒细胞浸润明显，组织结构水肿，层次不够明晰；C、D为试验组治疗后鼻腔黏膜，可见少量粒细胞浸润，组织层次分明

3 讨论

AR临床较为常见，其多发于儿童，以鼻咽部症状为主，临床以鼻塞、鼻痒、清水样涕、喷嚏为主要临床表现，其与过敏相关，是一种呼吸道的变态反应性疾病，若治疗不及时或治疗效果不佳时则可能 导致哮喘、睡眠呼吸紊乱综合征导致患儿慢性缺氧，引起全身脏器功能受损，严重时可导致生长发育迟缓及体弱多病，根据2019年中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专业委员会儿童过敏性鼻炎诊疗临床实践指南发布的目前临床治疗方案[1]包括：(1)避免接触过敏原，(2)药物治疗，包括抗组胺药物、白三烯受体拮抗剂、鼻用糖皮质激素、肥大细胞膜稳定剂、减充血剂、鼻腔冲洗、中药、免疫治疗等，其中 轻度间歇性儿童AR可单纯应用抗组胺药物干预，中-重度(包括间歇和持续)可联合用药。目前反复发作的难治性AR的治疗较为棘手，西药见效快但停药复发率较高，随着医学的发展进步，多学科协作被证实能充分整合医疗资源，发挥各个学科优势，综合论治与个体化治疗同步推进，从患者身心各个角度进行临床干预，治疗效果达到最大化。中医中药能标本同治，减少复发。AR属于中医“鼻鼽”范畴，因小儿脏腑娇嫩，脏腑虚损，正气不足，卫表不固，风邪侵袭，肺气不宣，鼻窍失养，正邪交争，引发鼻痒、喷嚏之症[8-10]。故此临床治疗应以温肺固表，祛风散寒、增质抗敏为治疗原则[4,7,8]。

我院所用验方经数代中医师临床验证效果良好，其组方是在温肺止流丹、玉屏风散、苍耳子散等方剂中化裁而成，该组方中的细辛祛风散寒，通鼻窍；黄芪内补脾肺之气，外可固表止汗；白术健脾益气，助黄芪以加强益气固表之功；防风走表而散风邪；苍耳子独能上达巅顶，疏通脑户之风寒，有祛风除湿，通窍止痛之功，善治鼻渊；辛夷花祛风疏表，宣通鼻窍，可增强苍耳子的作用；薄荷可祛风通窍，又能制其辛燥化热之弊；蝉蜕疏散风热，利咽开音；地肤子清热利湿，祛风止痒；白蒺藜平肝解郁，活血祛风；灵芝益气血，安心神，治虚劳；仙鹤草解毒补虚；菊花散风清热，清热解毒；桔梗宣肺、利咽、祛痰；诃子肉敛肺，治肺虚喘咳；炙甘草可调和诸药的药性，还可补气益脾肺。全方配伍共奏敛肺气，散寒邪，增质固表抗敏，宣通鼻窍之效。现代药理研究证实，黄芪、诃子肉等温肺固表等药，可增强机体免疫系统具有双向调节作用，增强淋巴细胞免疫功能，纠正Th1/Th2失衡状态，逆转以Th2细胞免疫反应为主的免疫失衡，且具有改善血液流变等药理作用[9,10]；细辛、辛夷、防风等祛风散寒等药，可降低鼻黏膜表面张力，对局部黏膜产生刺激作用，促进局部黏膜血液循环，还具有抗菌消炎、抗过敏、抗病毒及增强机体免疫等作用，抑制局部鼻黏膜组织炎性细胞浸润，减轻局部鼻腔黏膜组织水肿[11-13]；苍耳子、仙鹤草等解毒增质抗敏等药，可抑制肥大细胞Ca2+摄入量，抑制组胺及过敏介质的释放， 降低EOC、MC含量，改善鼻腔局部鼻黏膜组织病理变化，缓解鼻部炎性反应[14-16]。

本研究应用中药汤剂联合多学科协作的综合优势，从临床疗效、炎性因子水平、病理学分析、小鼠模型[17-19]等均证实其疗效优于传统西药+中成药对照

组，其能从患者个人病情出发，从改善患者的家庭管理水平[20]、调节身心、改善体质，增强免疫[21]。标本同治，最终改善或治愈疾病。

综上所述，自拟抗敏鼻鼽方联合多学科协作综合治疗效果良好，能全面改善体质，标本同治，效果稳定持久，值得继续深入研究。