乳腺癌改良根治术后血清甲状腺激素水平与肿瘤复发的相关性研究

孙立 张颖艳 张小奥

在30岁以上的女性中，乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，病情凶险，病死率高。较早的数据显示，在所有女性癌症患者中，有超过15%的人群患有乳腺癌，而2018年的报告显示，这一比例已上升至24%[1]，因此，乳腺癌的发病率逐年增加[2]。目前，乳腺癌的治疗方法是常规手术、放射治疗、化学疗法等，而手术治疗仍是乳腺癌患者的首选治疗方法。而乳腺癌的改良根治性乳房切除术目前是用于乳腺癌患者的临床治疗的更常见的外科手术治疗之一。完全切除乳房可以改善患者的预后，减少复发，并提高乳腺癌患者的生存率。因此，在临床上被广泛应用于乳腺癌手术中[3，4]。此外，研究表明乳腺癌的发生和复发与患者甲状腺激素的异常有关，而甲状腺激素的异常分泌还与乳腺癌的恶化程度相关[5-7]。本文通过观察我院行改良根治性手术的乳腺癌患者甲状腺激素分泌水平以及复发和转移的情况，评估乳腺癌改良根治术对乳腺癌的疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2018年4月至2020年4月就诊于我院并符合纳入标准的乳腺癌患者共96例为试验组，年龄50～75岁，平均年龄(52.43±9.55)岁；TNM分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期38例，Ⅲ期29例；乳腺癌分类：浸润性导管癌69例、导管内原位癌14例，浸润性小叶癌11例，乳头状瘤病1 例，黏液性癌1例；复发24例，未复发72例；淋巴转移46例，无淋巴转移50例；复发转移24例，未复发转移72例。选取同期80名健康体检者作为对照组，年龄48～76岁，平均年龄(51.98±9.34)岁，经乳房X线钼靶，超声和临床检查均未发现乳腺癌和良性乳腺肿瘤。所有患者为初次治疗。该研究通过医学伦理委员会批准，并征得患者及其家人同意。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①确诊有乳腺癌手术指征，并可行手术治疗；②接受改良乳腺癌根治术的患者；③既无甲状腺疾病史或服用甲状腺药物史；④无其他恶性肿瘤和转移的患者；⑤无精神疾病和其他内分泌疾病史；

1.2.2 排除标准：①接受其他乳腺癌手术；②高度恶性肿瘤；③有甲状腺疾病，手术史和甲状腺药物史的患者；④超重肥胖，体重指数(BMI)≥28 kg/m2；⑤精神病患者及其他并发症；⑥无完整临床资料退出患者。

1.3 治疗方法 试验组患者接受乳腺癌改良根治术。患者在静吸复合麻醉下行乳房切除术，采用电刀游离皮瓣，进入腋窝后释放胸大肌，清除胸肌脂肪及淋巴组织，注意防止损伤胸肌血管神经。游离至前侧位置切开腋筋膜韧带，依次清扫脂肪和淋巴组织，并不断剥离脂肪囊至肋骨和臂神经，行乳腺癌改良根治术。术后干预：术后所有患者按照NCCN乳腺癌指南和病理分子亚型基因分型进行CEF辅助化疗(环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶)，28 d共1个化疗周期，共6个化疗周期。雌激素受体阳性的患者接受他莫昔芬治疗，具有靶向突变的患者也接受靶向治疗。

1.4 检测方法 在入院当天和术后第3天，所有患者采集5 ml空腹外周肘静脉血。健康受试者在体检当天清晨在抗凝试管中采集4 ml空腹外周肘静脉血。采用转速2 500 r/min离心，15 min后收集上清液并保存在-80℃。在测试过程中指定了同一名检查员来测试样品。使用Beckman ACCESS 2化学发光仪及其支持试剂来检测受试者的血清甲状腺激素指标，包括总四碘甲状腺原氨酸(T4)、总三碘甲状腺原氨酸(T3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)及促甲状腺激素(TSH)。

2 结果

2.1 总体复发情况 从2018年4月至2020年4月共随访患者96例，其中复发患者24例，总复发率25% (24/96)。复发时间3～27个月，所有患者中位复发期16个月。

2.2 试验组手术前后与对照组血清甲状腺激素水平的比较 试验组术前血清FT4，T3和FT3水平高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。术后血清FT4，T3，FT3水平均低于术前，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组血清甲状腺激素水平比较

2.3 试验组TNM分期患者血清甲状腺激素水平的比较 试验组TNM Ⅲ期的血清FT4，T3和FT3水平高于Ⅰ期和Ⅱ期患者，TNM Ⅱ期的血清FT4，T3和FT3水平高于Ⅰ期患者(P<0.05)。患者乳腺癌分期越晚，血清FT4，T3和FT3水平越高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同TNM分期乳腺癌患者甲状腺激素水平的比较

2.4 不同甲状腺激素及水平对乳腺癌改良根治术后复发的影响 将具有统计学意义的FT4、T3及FT3 行诊断试验，ROC曲线结果表明当 FT4(P=0.027)=11.38 nmol/L时，其诊断乳腺癌的特异性为77.19%，T3(P=0.042)=1.86 pmol/L时其诊断乳腺癌的敏感性为83.33%，FT3不能作为乳腺癌改良根治术后复发的诊断指标(P=0.175 >0.05)。见图1～3。

图1 FT4诊断试验评价的ROC曲线 图2 T3诊断试验评价的ROC曲线 图3 FT3诊断试验评价的ROC曲线

2.5 乳腺癌患者中复发组与未复发组术前血清甲状腺激素水平的比较 乳腺癌患者复发组术前血清FT4、T3及FT3水平均高于未复发组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 复发组与未复发组乳腺癌患者血清甲状腺激素水平的比较

3 讨论

乳腺癌是严重危害女性身体健康的常见上皮肿瘤之一。尽管有多种治疗乳腺癌的方法，但是手术仍然是治疗乳腺癌的主要措施。而早期对于乳腺癌的首选的手术治疗方法是根治性切除术，即广泛切除肿瘤区域和周围的腋窝淋巴结，乳房组织，皮肤和胸大肌，但存在许多缺点，例如上肢运动阻塞，伤口表面较大，外观受到影响等[8]。改良的乳腺癌根治术在传统根治性乳房切除术的基础上保留了患者的胸大肌和胸小肌，在治疗乳腺癌的同时，更好地保留了乳房的形状，在国内外广泛使用[9-11]。此外，乳腺癌改良根治术后有10%至30%的乳腺癌患者会发生局部复发，复发的乳腺癌患者的5年生存率不足20%[10]，因此，寻找并研究乳腺癌复发和转移的危险因素对改善和预测乳腺癌患者的预后具有重要意义。

有报道显示，有7.8%～77.9%乳腺癌患者合并甲状腺疾病[11]，并且更多的研究表明高甲状腺激素水平与乳腺癌发生的潜在关系[12]。既往研究显示，甲状腺素与雌二醇共享一个信号通路调控乳腺癌细胞的生长[13，14]，因此甲状腺激素对乳腺癌的作用受到广泛的关注[15]。在多项报道中显示，二者之间具有一定的相关性。如甲亢、甲状腺癌、甲状腺肿以及自身免疫性甲状腺疾病等均与乳腺癌的发病具有一定的联系[16-18]。曾斌等[19]发现乳腺癌患者甲状腺激素水平发生异常；而另有研究显示FT4、T3及FT3水平的异常均可以初步判断患乳腺癌的风险，并且在相关报道中得到证实[20,21]。本研究结果显示，乳腺癌患者术前血清FT4、T3及FT3水平均显著高于健康对照组。这可能与乳腺癌患者体内雌激素异常，刺激甲状腺，进而负反馈调节甲状腺激素分泌减少。而患者行乳腺癌改良根治术后，甲状腺激素水平显著低于术前，进一步反映了乳腺癌与甲状腺激素的相关性。

乳腺癌分期越晚的患者，其体内血清中甲状腺激素的分泌水平会越高[22]。本研究同时比较了不同分期下乳腺癌患者甲状腺激素水平的分泌情况，随着分期程度的增高，T3、FT3及FT4水平逐渐增加，与前人报道，即甲状腺激素水平在TNM分期较晚的患者中表达水平较高的结果[23]相一致，而分期越晚的乳腺癌患者在治疗后复发、转移的可能性越高，该结果体现了甲状腺激素在乳腺癌术后评价其是否会转移、复发的诊断中可能存在的意义。

本研究分析复发组和非复发组的年龄，初潮年龄，月经状态，生育史，母乳史和家族史之间的差异，结果显示没有统计学差异。而复发组的FT4，T3和FT3的水平高于未复发组，提示TT3，FT3，FT4可能是乳腺癌的危险因素。进一步通过ROC曲线分析发现，FT4对乳腺癌改良根治术诊断术后复发的特异性为77.19%，这可能与FT4是甲状腺激素的活化形式和T4半衰期(6～7 d)有关，其具备含量高及更好的检测稳定性。而T3对诊断乳腺癌改良根治术后复发的敏感性为83.33%，但特异性较低，FT3不能用作乳腺癌改良根治性切除术后复发的诊断指标(P=0.175)，这可能与FT3含量低和可重复性相对较差的局限性有关。因此，FT4更适合作为乳腺癌改良根治术后复发的诊断指标。

综上所述，乳腺癌患者甲状腺激素水平较正常人有明显的异常表达，乳腺癌改良根治术后可有效改善患者甲状腺激素水平的分泌。而对于FT4增高的乳腺癌患者，行改良根治术后更容易复发，本研究结果提示甲状腺激素可能是乳腺癌患者发病、复发的重要危险因素，同时发病、复发的具体机制有待进一步深入研究。