慢性肝病患者睡眠障碍的研究进展

袁伟 何鑫 胡克

睡眠障碍与慢性肝病(CLD)的关系日益受到重视，肝硬化患者的睡眠障碍与健康相关生活质量下降独立相关[1]，患有睡眠障碍的患者发生肝脏恶性肿瘤的风险增加[2]。因此，这是一个值得关注的重要领域。本文将介绍CLD的睡眠障碍及其特征、可能病理生理机制、当前可用于CLD睡眠障碍的治疗选择，同时，还将介绍阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者的肝功能不全，尤其是与非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的相关性。

一、CLD的睡眠障碍特点

睡眠障碍在CLD患者中很常见。以匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评估睡眠质量，得分越高，提示睡眠质量越差，60%～80%肝硬化患者睡眠不佳，其中肝性脑病患者的PSQI更高，与健康相关生活质量更差[1]。约50%无肝性脑病的肝硬化患者认为自己睡眠不佳，其中25%～40%表现为失眠，且失眠程度随肝硬化严重程度加重而增加。客观睡眠监测结果显示，肝硬化患者存在睡眠时间短(每晚<6 h)、睡眠效率低、睡眠潜伏期长、快速眼动睡眠时间减少、频繁夜间觉醒及白天过多嗜睡[3]；部分CLD患者尚存在睡眠中周期性肢体运动过多[4]。因此，应对CLD患者筛查睡眠障碍。常用的筛查工具包括PSQI和Epworth嗜睡量表(ESS)，前者是一种主观评价睡眠质量的量表，后者用于评估白天过多嗜睡。客观评价睡眠质量的常用方法包括多导睡眠图和可穿戴连续体动记录仪，两者均可应用于CLD肝病患者[5]。

二、CLD睡眠障碍的病理生理机制

导致CLD患者出现睡眠障碍的原因尚未完全阐明，可能与多种因素有关。CLD睡眠障碍的一个共同特点是入睡延迟，褪黑素代谢障碍是其主要原因。由于褪黑素主要通过细胞色素P450代谢，因此肝脏在褪黑素的代谢过程中起核心作用[1]。肝功能不全时褪黑素的清除存在障碍，可能与肝脏血流减少及褪黑素在肝脏内转运过程中与胆红素存在竞争有关[6]。肝硬化患者日间褪黑素水平升高，夜间褪黑激素水平峰值延迟出现；日间褪黑素水平升高可导致生物钟时相改变，而这种昼夜节律紊乱与CLD的睡眠障碍有关[6]，尤其是入睡延迟。入睡延迟的另一个原因可能与机体对核心部位体温的调节受到影响有关[7]。远、近端皮肤温度差是睡眠潜伏期的可靠预测指标，周围血管扩张程度越大，入睡时间越短；肝硬化患者的近端皮温更高、温度差更低，这种变化与睡眠-觉醒发生改变有关[8]。CLD睡眠障碍的另一个常见表现是白天过多嗜睡，这也是肝性脑病的常见症状。常以ESS评分来评估白天过多嗜睡，与肝性脑病严重程度具有良好的相关性。

参与CLD患者睡眠障碍的机制可能包括多种。白细胞介素(IL)-6与OSA及发作性睡病患者的睡眠障碍有关。在一项队列研究中，IL-6升高被认为是非酒精性肝硬化患者睡眠障碍的独立预测因子。血糖波动是CLD睡眠障碍的另一个独立危险因素，60%～70%CLD患者存在葡萄糖耐受不良，而后者与睡眠障碍有关，血糖异常波动者PSQI评分更高[9]。与许多其他疾病引起的睡眠障碍不同，低通气为非肝硬化患者发生睡眠障碍的危险因素，因为大多数肝硬化患者不存在低通气，而表现为过度通气，即使存在腹腔积液，呼吸肌的收缩强度仍然正常[10]。表1列出了不同CLD患者常见的睡眠障碍类型和潜在治疗方法。

表1 不同CLD患者常见的睡眠障碍类型和潜在治疗方法

1.NAFLD

NAFLD是一种常见疾病，患病率约25%，且随着肥胖人群的增多而增加[11]。NAFLD指在无任何可导致脂肪沉积继发原因时发生的肝脏脂肪沉积。脂肪沉积增多可引起肝脏炎症和纤维化，并逐渐导致肝硬化。与健康对照者相比，NAFLD患者的睡眠障碍增多，PSQI评分更高[12]；最常见的睡眠障碍包括OSA、失眠及不宁腿综合征。睡眠时间过短增加NAFLD的风险[13]；反之，有着最佳睡眠时间(每晚7～9 h)的NAFLD患者的肝硬化程度相对较轻[14]。

2.慢性病毒性肝炎

高达60%未经治疗的慢性丙型病毒性肝炎(简称丙肝)患者存在睡眠障碍[15]。与健康对照者相比，丙肝患者的睡眠质量更差(由PSQI和体动记录仪评价)、睡眠觉醒增多、睡眠效率更低及睡眠潜伏期更长；但丙肝患者的睡眠障碍与肝纤维化程度无关。使用抗肝炎病毒药物可改善主观睡眠质量[16]，但干扰素免疫治疗可增加睡眠障碍，接受干扰素治疗患者的主观和客观睡眠质量均更差。有研究报道白藜芦醇(一种天然酚)可改善慢性丙肝患者的主观睡眠质量[17]。

慢性乙型病毒性肝炎(简称慢性乙肝)对睡眠质量的影响尚不清楚。在一项队列研究中，60%慢性乙肝患者的睡眠质量更差(PSQI评分>5分)[18]；另一项病例对照研究显示，64%慢性乙肝患者伴有失眠症状，而健康对照组仅为35%[19]。有关干预措施对慢性乙肝患者睡眠质量影响的文献报道很少。

3.PBC

PBC曾被称为原发性胆汁性肝硬化，是一种可导致胆道系统进行性损害的自身免疫性疾病，并最终导致肝硬化，患病率约35/100 000[20]。患者常出现疲劳、瘙痒、白天过多嗜睡[爱泼沃斯嗜睡量表(ESS)评分较高]、睡眠质量更差(PSQI评分较高)及生活质量更差[21]。PBC患者自我报告的睡眠时间短、睡眠质量差及瘙痒均与日间嗜睡增多相关[22]。虽有莫达非尼用于治疗PBC患者白天过多嗜睡的研究，但结果并不一致，因此，莫达非尼对PBC的作用未获得一致性认可。另有研究探讨通过治疗瘙痒症是否可改善睡眠质量，结果显示鸦片受体拮抗剂纳曲酮和抗组胺药物羟嗪均可用于治疗瘙痒，并可改善PBC患者的主观和客观睡眠质量。强光照射疗法也可改善患者的主、客观睡眠质量，并提高生活质量[23]。

4.Wilson’s病

Wilson’s病是一种铜代谢异常的常染色体隐性遗传疾病，特征是铜在肝脏、大脑(基底神经节)和角膜中过度聚积，表现为肝功能衰竭、神经精神疾病及帕金森病症状。该病常见睡眠障碍，包括白天过多嗜睡、频繁夜间觉醒、入睡困难、疲劳、主观睡眠质量差[24]。多导睡眠图监测结果显示，这些患者的总睡眠时间减少、睡眠效率低、快眼动睡眠时间缩短及睡眠潜伏期延长[25]。D-青霉胺螯合疗法是治疗Wilson’s病的主要手段，但在接受D-青霉胺治疗后，患者的快眼动睡眠潜伏期更长[25]，并可出现快眼动睡眠相关行为异常(如生动梦境和瘫痪样发作)，其发生率高于年龄匹配对照组[24]。

5.肝脏移植

由于肝移植能逆转CLD，因此，有理由认为肝移植后患者的睡眠质量将得到改善。但有研究显示，移植前60%～70%患者报告睡眠质量差[26]；移植后，50%～80%移植受者报告睡眠质量差[27]。另一项研究以PSQI评分>7分作为睡眠质量差的标准，发现40%患者报告睡眠质量不佳[28]，但其他研究是以PSQI评分>5分作为睡眠质量差的标准。因此，肝移植似乎并不能改善患者的睡眠障碍。此外，肝移植后可出现多种睡眠心理障碍如焦虑和抑郁[28]、轻度肝性脑病样症状及不宁腿综合征[27]，增加了疲劳程度；患者的睡眠障碍与健康相关生活质量下降显著相关[27]。导致CLD的根本原因也与移植后的睡眠障碍有关，肝移植可改善酒精相关性肝病患者的睡眠障碍，但并不能明显改善丙肝患者的睡眠障碍。

三、CLD睡眠障碍的治疗

针对CLD睡眠障碍的干预研究并不多。乳果糖已被广泛用于治疗肝性脑病。一项随机性研究表明，3个月乳果糖治疗能明显改善有轻度肝性脑病肝硬化患者的主观睡眠质量。另一项为期3个月乳果糖治疗轻度肝性脑病患者的观察性研究结果显示，PSQI评分、ESS评分及多导睡眠图所示客观睡眠质量(总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、快眼动睡眠时间)均得到改善[29]。利福昔明是一种用于治疗难治性肝性脑病的药物，可改善患者的快眼动睡眠时间，但不改善白天过多嗜睡，患者的主观睡眠质量无变化[30]。既往的随机对照研究显示，短期使用羟嗪可改善肝硬化患者的睡眠效率和主观睡眠质量[31]；唑吡坦治疗肝硬化患者1个月后，总睡眠时间、睡眠效率、睡眠潜伏期、觉醒次数及主观睡眠质量(PSQI评分)均得到改善，但睡眠结构没有好转[32]。褪黑素也可能改善CLD的睡眠障碍。光照疗法也是用于纠正昼夜节律异常的一种常用方法，已有其用于治疗CLD睡眠障碍的报道[33]。

四、OSA与NAFLD

OSA是一种常见的慢性呼吸系统疾病，不仅与肥胖相关，且与其他代谢性疾病如2型糖尿病密切相关。因此，OSA也与NAFLD密切相关[34]。此外，OSA患者也常出现肝功能不全。

既往研究结果显示，OSA与转氨酶升高、进展为非酒精性脂肪性肝炎及肝纤维化独立相关[35]。此外，不存在OSA的肥胖患者的肝组织学正常，进一步表明OSA与NAFLD之间的密切关系。“两次打击”假说被广泛用于解释NAFLD的病理生理学机制及向NAFLD和纤维化的进展。第一次“打击”是脂质在肝细胞中聚积；第二次“打击”则引起肝细胞损伤、炎症，并逐渐进展至纤维化，这个过程由氧化应激、炎症前细胞因子或线粒体功能障碍启动[1]。尽管对第二次“打击”及其由来仍有待进一步阐明，但有文献提示，OSA引起的慢性间歇低氧是第二次“打击”的重要原因。OSA患者整夜间氧减指数和夜间平均血氧饱和度是发生肝损伤的独立危险因素，肝损伤的标志包括转氨酶升高、NAFLD及肝纤维化[36]。另一方面，与对照组相比，NAFLD患者的呼吸暂停低通气指数更高，夜间平均血氧饱和度更低，而这些均是进展为肝纤维化的独立危险因素[37]。OSA严重程度与NAFLD患病率及肝功能不全的严重程度呈正相关。

虽然来自人体的研究尚不能完全阐明慢性间歇低氧对肝功能影响的病理生理机制，但来自动物模型的资料较好地展现了二者的相关性。研究发现，NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎及肝硬化的进展是由低氧诱导因子-1α和对凝集素样氧化的低密度脂蛋白受体(LOX)-1表达增加所介导。LOX-1的过表达是机体为响应OSA引起的慢性间歇低氧而释放，是内皮损伤的体现；低氧诱导因子-1α是一种可调节细胞对缺氧反应的转录因子。在NAFLD小鼠模型中，低氧诱导因子-1α基因缺失能保护肝细胞免于发展为肝纤维化[38]。缺氧和低氧诱导因子-1α均可促进血管生成，并成为NAFLD发生纤维化的关键因素[39]。LOX-1是一种细胞表面蛋白，能促进内皮细胞中氧化脂蛋白的内吞作用。HIF-1α缺失能下调LOX-1的表达，而HIF-1α过表达(如在OSA中)也导致LOX-1过表达。临床研究也发现，未经治疗OSA患者的LOX-1水平高于对照组，且血氧饱和度低于90%的睡眠时间占比与LOX-1水平呈正相关。既往有研究发现，LOX-1表达与NAFLD的病理特征(内皮损伤和人肝窦样内皮细胞的去纤维化)相关。

临床研究结果还显示，通过持续气道正压通气(CPAP)来治疗OSA的间歇低氧，可以保护OSA患者免发肝功能不全。CPAP可有效改善NAFLD患者血清转氨酶水平[40]，延缓NAFLD进展至肝纤维化的过程[41]。但新近发表的随机临床研究结果显示，CPAP并不能改善OSA患者的NAFLD[42]，因此，CPAP对于此类患者的确切作用尚需要进一步研究[43]。

显然，NAFLD与OSA的相关性较为复杂，其因果关系仍未确定；OSA的低氧能促进NAFLD的进展，也能促进NAFLD向肝纤维化进展。但消除OSA的这种间歇低氧并不能完全逆转肝脏的形态学变化，因此很可能还存在着其他尚待发现的机制，且还有一些突出的临床问题需通过进一步研究来回答，如出现肝功能异常的情况下开始CPAP治疗的时机等。

五、总结

CLD中的睡眠障碍较常见，包括睡眠潜伏期延长、白天过多嗜睡及主观睡眠质量差。睡眠障碍与健康相关生活质量下降有关，其原因复杂，有待进一步明确。现有的研究显示，肝移植并不能改善移植后患者的睡眠质量。针对CLD患者睡眠障碍的治疗选择并不多，可利用、最有说服力的证据是已确定能有效治疗肝性脑病的治疗方法，如乳果糖和利福昔明，还需要开展更多的随机试验以评价能有效改善睡眠质量的药物。NAFLD与OSA密切相关，OSA通过慢性间歇低氧促进NAFLD向肝纤维化和肝硬化发展。