疼痛客观量化评估的必要性与研究进展*

疼痛，尤其是慢性疼痛常引起病人生活质量的下降，增加医疗支出和社会负担。2022 年在美国的一项调查结果表明，有超过5 千万成年人遭受疼痛的折磨

。而在我国慢性疼痛病人数量更加庞大，根据《中国疼痛医学发展报告(2020)》数据显示，我国慢性疼痛病人超过3 亿人，且以每年1000 万至2000万的速度增长。疼痛已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的第三大健康问题，严重影响人们的健康和生活质量。

随着慢性疼痛人数的增加，人们对疼痛的理解也发生着改变。2020 年7 月16 日，国际疼痛学会 (The International Association for the Study of Pain, IASP)发布了“疼痛”新的定义

，《中国疼痛医学杂志》也在第一时间对该定义做了中文诠释：疼痛是一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪情感体验，或与此相似的经历。新定义同时对疼痛做了六条附加说明：①疼痛始终是一种主观体验，同时又不同程度地受到生物学、心理学以及社会环境等多方面因素的影响；②疼痛与伤害性感受不同，纯粹生物学意义上的感觉神经元和神经通路的活动并不代表疼痛；③人们可以通过生活经验和体验学习、感知疼痛并认识疼痛的实际意义；④个体对自身疼痛的主诉应该予以接受并尊重；⑤疼痛通常是一种适应性和保护性感受，但疼痛同时也可对身体机能、心理健康和社会功能产生不利影响；⑥语言描述仅仅是表达疼痛的方式之一，语言交流障碍并不代表一个人或动物不存在疼痛感受

。

根据该定义，疼痛是一种主观的感觉 (sensory)和情感 (aあective) 体验。1971 年Melzack 和Torgerson 建立的评价疼痛的McGill 问卷表就充分地体现出了上述两个要素

。尽管包括McGill 问卷在内，如视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS)评分、数字评分法 (numeric rating scale, NRS) 评分或Wong-Baker 面部表情疼痛量表等目前常用的评估量表均为主观的描述。然而上述方法对许多老年人、婴幼儿、认知障碍或意识障碍病人的自我疼痛评估能力是有限的，并且难以区分原发性或躯体性疼痛；此外缺乏客观的疼痛评价也限制了对不同类型疼痛的病理原因的理解。这些局限性都阻碍了治疗方案的选择，甚至是新的镇痛手段的研发。由此可见，客观有效的疼痛评估工具具有重要的临床和学术价值。什么样的方法才能称之为客观的评估方法呢？我们认为，首先这种方法须具备敏感性、特异性和准确性；其次它不受评价者（往往为医护人员）的主观影响；再次它不受病人交流能力的限制。本文对近年在客观化疼痛评估工具的研究进行综述。

一、根据疼痛引发的自主神经反应进行评估

神经解剖证据表明，疼痛的躯体神经传导通路与自主神经的传导通路存在相互交错的现象；2022年董欣中团队和张俊明团队共同发现，在外周神经损伤后，交感神经纤维在背根神经节 (dorsal root ganglion, DRG) 内异常芽生，从而引起DRG 神经元同步聚集活动并导致自发性疼痛

，进一步证实疼痛传入的周围神经通路与自主神经通路的联系。因此疼痛引发的自主神经反应，如心血管和呼吸参数（如心率变异性、血压和心率反应模式、脉搏波幅度和脉搏间隔）、皮肤出汗情况和瞳孔大小变化等可作为疼痛客观量化的间接指标。

然而上述参数往往会受到诸如生理、心理、年龄、性别、疾病及其合并症、麻醉方式和药物的影响，为此研究人员改进了相关的算法试图排除这些干扰，并提出了镇痛痛觉指数 (analgesia nociception index, ANI) 的评估方法

，在术后痛的评估中发现ANI 存在不确定性，Köprülü 等

对ANI 和NRS 评分的相关性进行分析，认为ANI 对潜在的术后疼痛评估无意义。

二、根据生物电信号评估

本设计中，鉴相频率为100 MHz，VCO输出的中心频率为24.125 GHz，ADF4159在小数模式下的相位噪底为-217 dBc/Hz，根据式(8)，可估算出由VCO十六分频反馈至PLL环路的带内相位噪声：

生物电 (biopotentials) 信号可以反映活细胞之间的信息传递情况。目前常用的表现形式有肌电图(electromyography, EMG)、脑电图 (electro-encephalography, EEG) 和心电图 (electrocardiography, ECG)。目前大量的研究将生物电信号（尤其是EEG）用于对疼痛的评估，以增强结果的客观性。

1.伤害性屈肢反射阈值

去城南的游人比较多，但去城北的比较少。雪萤一贯喜欢人少的地方，一杭便只好同意。两人在终点站下了车，开始步行。那天没有云，也没有风。冬天的成都平原，干冷干冷的。他们像深入一片绿色的森林，毫无目的地往前走。先还远远近近地看到不少农家小院儿，掩映在茂林修竹之间。慢慢地，人烟少了，开阔的平原上，绿绿的油菜苗已经长起来，还有青幽幽的厚皮菜。在一条蚯蚓一样细小的泥路尽头，出现一条逶迤的小河。

“你不知道吗？”女人笑笑，“我接近他的目的就是为了让你和他老婆拆伙。既然任务已经完成，我当然不会再留在他的身边。”

除了θ 波(4～7 Hz)，根据频率和采集部位的不同脑电波还包括：δ 波（delta 振荡，0.5～4 Hz）、α 波（alpha 振 荡，8～12 Hz）、σ 波（sigma 振 荡，12～16 Hz）、β 波（beta 振荡，16～31 Hz）和γ 波（gamma 振荡，＞ 32 Hz)等。包括笔者所在团队在内的不同研究团队相继尝试利用不同波段的脑电波对疼痛进行量化评估。

通过针电极或表面电极收集腓肠神经诱发股二头肌收缩的电信号，对伤害性刺激的电信号进行量化处理后得到伤害性屈肌反射阈值 (nociception flexion reflex threshold, NFRT)

。有研究表明：与健康对照组相比，慢性疼痛病人总样本中NFRT 的均值显著降低；不同类型慢性疼痛的研究发现，NFRT 在纤维肌痛和关节痛病人中明显降低，而在其他疼痛类型中没有明显差异

。此外来自德国的团队尝试利用NFRT 对交流困难的病人进行疼痛评估，通过对100 多名病人的观察研究发现，在RASS 镇静评分(richmond agitation sedation scale,RASS) ≤-4 的病人（这类病人的疼痛评估较难）中，NFRT 对疼痛的评估具有指导价值

。

2. 脑电图 (electroencephalography, EEG)

EEG 用于记录脑细胞群的电活动信号，通过放置于头皮处的电极来收集脑内神经元中离子流动所产生的电信号，是众多神经元兴奋时的突触后电位的总和。尽管 EEG 的空间敏感性相对较差，但因其操作简单、成本低以及较高的时间分辨率等特点，被广泛地运用于临床和基础研究，其中就包括利用EEG 对疼痛进行客观评估的探索

。

在神经源性疼痛病人中，有学者发现静息状态时EEG 的θ 波（theta 振荡）幅度变大的丘脑损伤病人在治疗后变小

，这一发现提示θ 波可以被用于疼痛的客观评估。来自美国布朗大学的Saab 团队开展了一系列的研究工作，首先他们在各种啮齿动物疼痛模型中发现低频的θ 波的振荡增强

；给予镇痛药物后，疼痛刺激诱发的θ波增强现象被抑制

。其他研究团队在动物疼痛模型中对θ 波进行观察发现：θ 波可被短暂的伤害性刺激引起

。随后Saab 团队还发现疼痛刺激诱发的θ 波强度与疼痛的程度之间存在良好的相关性（见图1）

。基于这些发现，Saab 团队监测θ 波对处于临床试验阶段的镇痛药物的镇痛效果进行了评估

，并致力于利用EEG 信号对疼痛进行客观量化评估。然而利用θ波去客观地评价疼痛的道路依然曲折。Fregni 团队通过对慢性膝关节骨关节炎病人的观察发现：伴有较高疼痛强度的病人具有较弱的θ 波振幅，而疼痛程度较低的病人却发现θ 波增加；此外病人的认知能力、衰老和抑郁症状也可能导致θ 波的增强

。

然而NFRT 会受到多种因素干扰，如情绪因素、受试方式和睡眠情况。此外因缺乏标准化的NFRT评分方法，并且反复多次的测量后病人往往会对疼痛刺激表现出适应性改变

，使得其临床应用受限。

有研究表明α 波也与疼痛有联系

。基于这一发现，Feng 等

基于α 波在慢性腰痛病人中开展了相关研究。该团队在闭眼或睁眼的条件下，记录了27 例患有慢性腰痛的受试者的脑电图数据。通过光谱分析提取α 波信号，并分别计算两种条件的α 波振荡强度，通过从闭眼条件下减去睁眼条件下的α 波振荡强度来计算标准化的α 波强度。结果发现中心区域的标准化α 波振荡强度与主观疼痛强度呈负相关，在Cz 电极处相关性最强，并提出“中心区域的标准化α 波振荡强度可用于慢性疼痛的定量指标”的观点

。但也指出该研究存在的局限性：首先，由于受试者仅限于慢性腰痛病人，因此需要扩展到其他疼痛类型的人群；其次，需要进行更多试验性观察以增加上述方法的可靠性；最后，该项研究重点放在α 波段频率上，但应考虑结合其他波段来对疼痛进行量化评估。

由于γ 波主要来自于深层的脑区，故不易被记录。考虑到γ 波和β 波都反应了脑内抑制性神经元的活动度

，所以β 波也被一些学者用于疼痛的评估和判断。然而与γ 波振荡和疼痛之间的联系相反，有研究表明在慢性神经源性的病人中β 波减弱，并且其减弱程度与疼痛强度呈现负相关性

。

选取2005年～2016年就诊于无锡市第二人民医院及大连医科大学附属第一医院、经超声心动图诊断为重度AS（AVA＜1.0 cm2，AVAi＜0.6 cm2/m2）并经外科手术证实的患者87例作为研究对象，其中，男60例，女27例，平均年龄（61.7±15.3）岁，并排除主动脉瓣下狭窄或合并中至重度其它瓣膜疾病者。另选取年龄、性别与重度AS匹配的正常对照患者20例。

其他团队的研究工作在一定程度上弥补了Li等研究提出的上述局限性问题。Keil 团队利用α 波对老年慢性膝关节疼痛病人进行疼痛量化的尝试，并发现当受试者处于闭眼状态时，经过一段时间适应后α 波是一项非常可靠的指标，可用于慢性膝关节疼痛程度的评估

。Qiu 团队在持续性咬肌肌肉痛模型中也发现，疼痛引起α 波节律活动改变，而安慰剂干预处理显著降低了α 波的振幅

。随着相关研究的深入该团队发现γ 波对疼痛具有良好的特异性，对比对照组和轻度疼痛实验组，中等程度的持续性咬肌肌肉疼痛引起了中央额叶γ 波活动增强；而且该位置的γ 波的振幅与被试者的主观疼痛评分呈正相关的关系

。这一结果也在其他团队的研究中得到印证：万有团队对病史在3 个月以上带状疱疹后神经痛病人脑电图的静息状态振荡活动进行记录和观察，发现病人γ 波振荡的振幅显著升高，且与疼痛强度、焦虑、抑郁指标呈正相关（见图2）。这些结果表明，前额叶皮层和小脑中增强的γ 波活动是慢性神经性疼痛病人的特征性标志物

；Ploner 团队在慢性腰背痛的病人当中的研究也得到了相似的结论

。除此之外胡理等

还发现，通过激光热痛诱发的γ 波可以区分个体之间的疼痛感敏性的差异，γ 波能够灵敏且特异地反应短时疼痛的感受。

我国目前最基本的国情，就是正处于并将长期处于社会主义初级阶段，公有制经济作为国家最主要的经济制度，它的主要代表国有企业已成为国民经济的主导力量，这是由于国有企业在国民经济的关键和重要部门处于支配地位、在国家财政收入主要来源的国有经济中贡献最大所决定的。国有企业的存在和发展对整个经济发展起着决定作用，对保证国民经济持续、快速、健康的发展也发挥着重大作用。可以说，国有企业的存在与发展，是巩固党和国家事业发展的重要物质基础和政治基础的必然要求，是壮大国有经济，推动经济发展和社会进步的必然要求，是加强社会主义精神文明建设的必然要求，具有巨大而深刻的现实意义。

近年来神经影像学越来越多地被用于评估疼痛状态下神经系统的功能和形态的变化。常用方法包 括positron emission tomography (PET)、magnetic resonance imaging (MRI) 和near-infrared spectroscopy等。有研究表明，上述方法可以观察不同类型和强度的疼痛对脊髓和脑的特异性影响

。但也有学者认为在功能性神经成像过程中，疼痛刺激引起的大脑活动并非特异

。我们将以功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI) 为例，总结近年其在疼痛客观评估中的发展情况。

三、利用神经影像学相关技术对疼痛的客观评估

尽管上述研究提示：通过监测不同频段波均有可能作为一项指标用于客观地评价疼痛，并且Tan等还对相关的机制进行了阐述

，但我们也看到其中的复杂性。由于急性疼痛与慢性疼痛的产生原理不同，不同类型慢性疼痛的发病机制也大相径庭，并且参与疼痛感知和调节的脑区也极为复杂，所以需要更多的机制探索和研究才能构建更加准确和客观的疼痛评估方法。值得一提的是，2021 年发表在Nature Biomedical Engineering 的一篇文章给予了我们极大的启发：在利用EEG 实时采集脑电波量化疼痛的同时，可否根据对数据的及时解码，通过最新的技术手段达到瞬时的镇痛反馈。该研究通过在线采集大鼠前扣带回皮层神经集群锋电位信号，实现了对急慢性疼痛感知信息的准确解码，进而通过光遗传技术刺激前额叶皮层的锥体神经元，激活自身的疼痛抑制环路，最终达到了对疼痛的实时闭环调控与治疗（见图3）

。

fMRI 通过将细胞活动期间的代谢变化与局部血流动力学反应相关联，从而可以量化大脑和脊髓特定区域的神经元活动情况。2013 年Wager 等开始在健康受试者中开展了疼痛客观评估的探索，他们将fMRI 与机器学习相结合，开发了一种基于fMRI的测量方法用于预测个体水平的疼痛强度。尽管Wager 等的研究提供了一种使用脑成像客观地可视化和量化疼痛的重要方法。然而该项研究中描述的疼痛特征是基于对年轻健康志愿者的观察，需要进一步在不同性质的疼痛，尤其是慢性疼痛病人中利用脑成像探索更加客观的评估方法

。此外也有学者认为脑成像技术采集的部分信号并不具有疼痛特异性

。再者目前脑成像技术需要运用复杂的分析方法，其原始数据的分析和解读方法还有待进一步的改进。可见利用脑成像技术对疼痛进行客观量化评估依然困难重重。

本文分别构造3个参数集,每个模型的参数集包含10组参数,具体如表3—5所示。为了简单起见,基础资产的初始价格设为S0=100,无风险利率为r=2%,并假设没有分红,即q=0;期权的敲定价格从50元为起点,以5元为步长递增到120元,共计15种不同的敲定价格;期权到期时间τ分别取值为1/12、3/12、6/12、9/12、1、2年,共计6个不同到期时间,由此共构造90种不同敲定价格和不同到期时间的期权。

四、机器学习在疼痛评估中的运用与思考

从上述的总结中我们可以看到单一方法对疼痛进行客观量化评估可能存在较多局限性。利用先进分析工具将多个客观生物标志物组合成“复合疼痛生物标志物特征 (composite pain biomarker signatures)”，并对这些组合的生物特征进行机器学习加工，可能是一种新的尝试。

机器学习 (machine learning, ML) 是利用计算机对数据进行加工和学习，随后对数据进行预测的能力。早期的疼痛机器学习研究依赖于单一数据集

，但最近的研究利用了多个数据集，包括一系列健康个体

和接受疼痛实验模型（如继发性痛觉过敏的辣椒素模型）以及病人的疼痛体验

。这种多模式的方法可以作为诊断、预后评估、预测药物药效的依据，也可以应用于没有自我报告能力的病人（如麻醉和婴儿）；并将脑影像或脑电活动与心率、皮肤电反应、瞳孔扩张等生物反应相结合，以确定哪种测量组合方式最能客观准确地量化疼痛

。

随着高通量测序技术在生信分析方面的普及，研究人员在非疼痛疾病中发现加入生信数据可以提高机器学习的准确性。例如，在轻度认知障碍病人中结合先进的MRI 测量和脑脊液中蛋白生物标志物，预测阿尔茨海默病的准确度为91%，敏感性为85%，特异性为96%

。类似的研究方法也在疼痛慢性化的预测中开展了尝试

。基于这些研究给予我们启发，将生信结果结合脑影像、EEG 的数据分析以及疼痛诱发的生物学反应，通过机器学习技术开发客观精准的疼痛量化评估方法，可能是未来的发展方向。但为更加有效地收集生信数据，生物样本库，尤其是服务于疼痛医学发展的生物样本库的建设也就显得更加重要。

五、总结与展望

疼痛的产生是一个极其复杂和精细的生理过程，除了感觉皮层，许多结构都参与痛觉信息产生，例如岛叶、扣带回、前额皮质、丘脑、脑干和脊髓

。这些结构并不构成专门的疼痛传导或感觉系统，而是属于神经系统中的不同功能系统，它们在疼痛处理过程中发挥着不同程度和不同性质的作用

。由此可见在不同脑区或核团间相互作用影响下，大脑中神经元活动的实时整合最终决定了痛觉的产生。Kucyi 等

也根据这一特点，提出动态化疼痛连接组学(the dynamic pain connectome)的概念，即大脑对疼痛的处理不是一种静态现象，而是动态灵活功能连接的一种模式。此外，神经系统以外的多个系统也参与了疼痛的产生、调节和感知，例如免疫系统在疼痛的发生和发展中发挥着极其重要的角色

。故此基于多模式的机器学习方法开发的检测方法可能更加适合疼痛的客观量化评估，在评估的同时开发智能的闭环治疗方案也成为未来疼痛医学的发展方向。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。

[1] Yong RJ, Mullins PM, Bhattacharyya N. Prevalence of chronic pain among adults in the United States[J]. Pain,2022, 163(2):e328-e332.

[2] Raja SN, Carr DB, Cohen M,

. The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises[J]. Pain,2020, 161(9):1976-1982.

[3] 宋学军, 樊碧发, 万有, 等. 国际疼痛学会新版疼痛定义修订简析[J]. 中国疼痛医学杂志, 2020, 26(9):641-644.

[4] Melzack R. The McGill pain questionnaire: from description to measurement[J]. Anesthesiology, 2005,103(1):199-202.

[5] Zheng Q, Xie WR, Luckemeyer DD,

. Synchronized cluster firing, a distinct form of sensory neuron activation, drives spontaneous pain[J]. Neuron, 2022,110(2):209-220e206.

[6] Le Guen M, Jeanne M, Sievert K,

. The analgesia nociception index: a pilot study to evaluation of a new pain parameter during labor[J]. Int J Obstet Anesth,2012, 21(2):146-151.

[7] Köprülü AS, Haspolat A, Gül YG,

. Can postoperative pain be predicted? New parameter: analgesia nociception index[J]. Turk J Med Sci, 2020, 50(1):49-58.

[8] Skljarevski V, Ramadan NM. The nociceptive flexion reflex in humans-review article[J]. Pain, 2002, 96(1-2):3-8.

[9] Amiri M, Esmaili H, Hamad AH,

. Nociceptive flexion reflex threshold in chronic pain patients: a needed update for the current evidence[J]. Am J Phys Med Rehabil, 2021, 100(8):750-759.

[10] Schick B, Mayer B, Walter S,

. Measurement of the nociceptive flexion reflex threshold in critically ill patients-a randomized observational pilot study[J].BMC Anesthesiol, 2021, 21(1):270.

[11] Slepian PM, France CR, Rhudy JL,

. Behavioral inhibition and behavioral activation are related to habituation of nociceptive flexion reflex, but not pain ratings[J]. J Pain, 2017, 18(3):349-358.

[12] Lenoir D, Willaert W, Coppieters I,

. Electroencephalography during nociceptive stimulation in chronic pain patients: a systematic review[J]. Pain Med, 2020,21(12):3413-3427.

[13] Sarnthein J, Stern J, Aufenberg C,

. Increased EEG power and slowed dominant frequency in patients with neurogenic pain[J]. J Neurol, 2006,129:55-64.

[14] Stern J, Jeanmonod D, Sarnthein J. Persistent EEG overactivation in the cortical pain matrix of neurogenic pain patients[J]. NeuroImage, 2006, 31(2):721-731.

[15] LeBlanc BW, Bowary PM, Chao YC,

. Electroencephalographic signatures of pain and analgesia in rats[J].Pain, 2016, 157(10):2330-2340.

[16] LeBlanc BW, Lii TR, Silverman AE,

. Cortical theta is increased while thalamocortical coherence is decreased in rat models of acute and chronic pain[J].Pain, 2014, 155(4):773-782.

[17] Chang P, Fabrizi L, Olhede S,

. The Development of nociceptive network activity in the somatosensory cortex of freely moving rat pups[J]. Cerebral Cortex,2016, 26(12):4513-4523.

[18] Choi S, Yu E, Hwang E,

. Pathophysiological implication of CaV3.1 T-type Ca

channels in trigeminal neuropathic pain[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2016,113(8):2270-2275.

[19] Saab CY, Barrett LF. Thalamic bursts and the epic pain model[J]. Front Comput Neurosci, 2016, 10:147.

[20] Koyama S, LeBlanc BW, Smith KA,

. An electroencephalography bioassay for preclinical testing of analgesic eきcacy[J]. Sci Rep, 2018, 8(1):16402.

[21] Simis M, Imamura M, Pacheco-Barrios K,

. EEG theta and beta bands as brain oscillations for diあerent knee osteoarthritis phenotypes according to disease severity[J]. Sci Rep, 2022, 12(1):1480.

[22] Mayaud L, Wu H, Barthélemy Q,

. Alpha-phase synchrony EEG training for multi-resistant chronic low back pain patients: an open-label pilot study[J]. Eur Spine J, 2019, 28(11):2487-2501.

[23] Feng L, Li H, Cui H,

. Low back pain assessment based on alpha oscillation changes in spontaneous electroencephalogram (EEG)[J]. Neural Plasticity,2021, 2021:8537437.

[24] Rocha HA, Marks J, Woods AJ,

. Re-test reliability and internal consistency of EEG alpha-band oscillations in older adults with chronic knee pain[J]. Clin Neurophysiol, 2020, 131(11):2630-2640.

[25] Li L, Wang H, Ke XJ,

. Placebo analgesia changes alpha oscillations induced by tonic muscle pain:EEG frequency analysis including data during pain evaluation[J]. Front Comput Neurosci, 2016, 10:45.

[26] Li LL, Liu XW, Cai C,

. Changes of gamma-band oscillatory activity to tonic muscle pain[J]. Neurosci Lett, 2016, 627:126-131.

[27] Zhou R, Wang J, Qi WJ,

. Elevated resting state gamma oscillatory activities in electroencephalogram of patients with post-herpetic neuralgia[J]. Front Neurosci,2018, 12:750.

[28] May ES, Nickel MM, Ta Dinh S,

. Prefrontal gamma oscillations reflect ongoing pain intensity in chronic back pain patients[J]. Hum Brain Mapp, 2019,40(1):293-305.

[29] Hu L, Iannetti GD. Neural indicators of perceptual variability of pain across species[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2019, 116(5):1782-1791.

[30] Groth CL, Singh A, Zhang Q,

. GABAergic modulation in movement related oscillatory activity:a review of the effect pharmacologically and with aging[J]. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y), 2021,11:48.

[31] Teixeira M, Mancini C, Wicht CA,

. Beta electroencephalographic oscillation is a potential GABAergic biomarker of chronic peripheral neuropathic pain[J].Front Neurosci, 2021, 15:594536.

[32] Tan LL, Oswald MJ, Heinl C,

. Gamma oscillations in somatosensory cortex recruit prefrontal and descending serotonergic pathways in aversion and nociception[J]. Nat Commun, 2019, 10(1):983.

[33] Zhang QS, Hu S, Talay R,

. A prototype closed-loop brain-machine interface for the study and treatment of pain[J]. Nat Biomed Eng, 2021. doi: 10.1038/s41551-021-00736-7.

[34] Wager TD, Atlas LY, Lindquist MA,

. An fMRIbased neurologic signature of physical pain[J]. N Engl J Med, 2013, 368(15):1388-1397.

[35] Iannetti GD, Zambreanu L, Cruccu G,

. Operculoinsular cortex encodes pain intensity at the earliest stages of cortical processing as indicated by amplitude of laser-evoked potentials in humans[J]. Neuroscience,2005, 131(1):199-208.

[36] Huang JB, Li YX, Xie HJ,

. Abnormal intrinsic brain activity and neuroimaging-based fMRI classification in patients with herpes zoster and postherpetic neuralgia[J].Front Neurol, 2020, 11:532110.

[37] Iannetti GD, Mouraux A. From the neuromatrix to the pain matrix (and back) [J]. Exp Brain Res, 2010, 205(1):1-12.

[38] Jaillard A, Ropper AH. Pain, heat, and emotion with functional MRI[J]. N Engl J Med, 2013, 368(15):1447-1449.

[39] Davis KD, Aghaeepour N, Ahn AH,

. Discovery and validation of biomarkers to aid the development of safe and eあective pain therapeutics: challenges and opportunities[J]. Nat Rev Neurol, 2020, 16(7):381-400.

[40] Brodersen KH, Wiech K, Lomakina EI,

. Decoding the perception of pain from fMRI using multivariate pattern analysis[J]. Neuroimage, 2012, 63(3):1162-1170.

[41] O'Muircheartaigh J, Marquand A, Hodkinson DJ,

.Multivariate decoding of cerebral blood flow measures in a clinical model of on-going postsurgical pain[J].Hum Brain Mapp, 2015, 36(2):633-642.

[42] Duff EP, Vennart W, Wise RG,

. Learning to identify CNS drug action and eきcacy using multistudy fMRI data[J]. Sci Transl Med, 2015, 7(274):274ra216.

[43] Tracey I, Woolf CJ, Andrews NA. Composite pain biomarker signatures for objective assessment and eあective treatment[J]. Neuron, 2019, 101(5):783-800.

[44] Douaud G, Menke RAL, Gass A,

. Brain microstructure reveals early abnormalities more than two years prior to clinical progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's disease[J]. J Neurosci, 2013,33(5):2147-2155.

[45] Vachon-Presseau E, Tétreault P, Petre B,

.Corticolimbic anatomical characteristics predetermine risk for chronic pain[J]. Brain, 2016,139:1958-1970.

[46] Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G,

. Cellular and molecular mechanisms of pain[J]. Cell, 2009,139(2):267-284.

[47] Segerdahl AR, Mezue M, Okell TW,

. The dorsal posterior insula subserves a fundamental role in human pain[J]. Nat Neurosci, 2015,18(4):499-500.

[48] Hu SW, Zhang Q, Xia SH,

. Contralateral projection of anterior cingulate cortex contributes to mirror-image pain[J]. J Neurosci, 2021, 41(48):9988-10003.

[49] Gungor NZ, Johansen J. A chronic pain in the ACC[J].Neuron, 2019, 102(5):903-905.

[50] Kucyi A, Davis KD. The dynamic pain connectome[J].Trends Neurosci, 2015, 38(2):86-95.

[51] Donnelly CR, Andriessen AS, Chen G,

. Central nervous system targets: glial cell mechanisms in chronic pain[J]. Neurotherapeutics, 2020, 17(3):846-860.

[52] Chen O, Donnelly CR, Ji RR. Regulation of pain by neuro-immune interactions between macrophages and nociceptor sensory neurons[J]. Curr Opin Neurobiol,2020, 62:17-25.

[53] Ji RR, Donnelly CR, Nedergaard M. Astrocytes in chronic pain and itch[J]. Nat Rev Neurosci, 2019,20(11): 667-685.

[54] Baral P, Udit S, Chiu IM. Pain and immunity: implications for host defence[J]. Nat Rev Immunol, 2019, 19(7):433-447.