蠲痹活络方预防奥沙利铂引起的周围神经毒性的临床观察

邢益阳，宋仲洁*，赵景芳

(1.南京中医药大学江阴附属医院，江苏 江阴 214400；2.无锡市中医院，江苏 无锡 214400)

我国癌症的发病率远远高于其他国家，化疗已成为治疗癌症一种不可或缺的手段，常用的化疗药物有顺铂、奥沙利铂、长春碱类、紫杉醇类，但化疗药物往往会带来一系列不良反应，例如消化道反应、血液毒性及周围神经毒性等，会严重影响患者的生存质量，对生活造成极大的不便[1]。化疗引起的周围神经病变是由抗肿瘤药引起的最常见的副作用之一，目前的患病率已从19%上升到85%以上[2]。临床上周围神经毒性以感觉神经病变为主，可伴有不同强度和持续时间的运动和自主神经变化，主要表现为患者四肢体感觉异常，有针刺感，麻木疼痛，影响患者生活运动，严重时会影响治疗化疗计划[3]。其在癌症患者中有较高发病率，周围神经毒性目前尚无单一有效的预防方法。本课题将研究蠲痹活络方外洗患者四肢预防奥沙利铂引起的周围神经毒性，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从南京中医药大学江阴附属医院2021年1月——2021年6月中选择使用奥沙利铂化疗的病例78例，按照数字表法随机分为对照组和观察组，每组39例。其中胃癌46例，肠癌32例，男42例，女36例，平均年龄(49.15±4.96)岁，平均体质量(59.78±11.32)kg，以上数据差异无统计学意义(P>0.05)。本课题通过江阴市中医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准

①肿瘤诊断标准按照《临床肿瘤内科学》[4]；②经病理学或细胞学证实为恶性肿瘤；③年龄18～80岁；④均适合应用奥沙利铂化疗；⑤行为状态KPS评分在60分以上，预计生存期在3个月以上；⑥患者及其家属知情同意参加研究，并签署知情同意书，依从性好。

1.3 排除标准

①有脑转移，且精神症状未得到控制者；②精神疾病患者；③合并活动性结核及其他严重的感染性疾病者；④原有神经系统疾病者；⑤原有末梢感觉异常的糖尿病患者；⑥皮肤易过敏或存在皮肤病变者。

1.4 治疗方法

对照组采用仅奥沙利铂化疗方案治疗，奥沙利铂静滴130 mg/m2；观察组采用奥沙利铂联合蠲痹活络方外洗治疗方案，奥沙利铂静滴130 mg/m2，静滴结束当天进行蠲痹活络方外洗，生黄芪30 g，桂枝片10 g，当归10 g，制川乌(先煎)9 g，淫羊藿10 g，川芎片10 g，豨签草30 g，红花片15 g，细辛6 g，加水煎至3 000 mL，先用药液熏患者四肢直至药液温度降至40 ℃后，四肢进行浸泡30 min，连续外洗3周。观察并记录周围神经毒性等级及发生率。

1.5 血清NGF检测

在治疗前一天和最后一天治疗结束后取静脉血3 mL，4 000 r/min离心5 min后取上层血清0.2 mL于-80 ℃保存，采用酶联免疫吸附法检测血清NGF水平。

1.6 周围神经毒性分级判定

按Levi专用感觉神经分级标准。0级：无；1级：感觉异常或感觉迟钝(遇冷引起)，1周内可完全消退；2级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内可完全消退；3级：感觉异常或感觉迟钝，21 d内不能完全消退；4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。总发生率=(1级+2级+3级+4级)/总例数×100%。

1.7 Karnofsky功能状态评分

在两组患者化疗前进行KPS评分并记录，直至治疗结束后最后一天对患者进行KPS评分并记录。

1.8 实验室检查结果指标

在两组患者治疗前以及治疗疗程结束后，采用Alpine BioMed ApS 肌电图/诱发电位仪检测胫神经和腓肠神经的感觉神经(SCV)、运动神经(MVC)传导速度。

1.9 统计学方法

2 结果

2.1 两组对血清NGF水平的影响

根据结果显示，化疗前对照组与观察组差异无统计学意义(P>0.05)；化疗后，观察组血清NGF水平显著高于对照组，具有统计学差异(χ2=8.49，P<0.05)，见表1。

表1 两组肿瘤化疗所致周围神经毒性患者血清NGF水平化疗前后对比

2.2 两组对周围神经毒性程度和发生率的影响

两组患者化疗后，对照组周围神经毒性0级18例，1级18例，2级6例，3级3例，4级0例，总发生率为69.23%；观察组周围神经毒性0级22例，1级13例，2级4例，3级0例，4级0例，总发生率为43.59%，显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组肿瘤化疗所致周围神经毒性患者化疗后周围神经毒性程度和发生率对比(例)

2.3 两组对KPS评分的影响

化疗前，对照组与观察组KPS评分差异无统计学意义(P>0.05)；化疗后，观察组KPS评分显著高于对照组，差异具有统计学意义(χ2=6.82，P<0.05)，见表3。

表3 两组肿瘤化疗所致周围神经毒性患者化疗前后KPS评分对比分)

2.4 两组对感觉神经和运动神经传导速度的影响

治疗前两组胫神经、腓肠神经感觉神经和运动神经传导速度差异无统计学意义(P>0.05)；化疗后两组传导速度都有所下降，但观察组下降程度显著低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组肿瘤化疗所致周围神经毒性患者神经传导速度对比

2.5 不良反应评价

经3周治疗后，观察组患者皮肤未出现过敏、皮炎、色素沉着等其他不良反应。

3 讨论

化疗药物在世界范围内被用作癌症临床治疗的一线药物，包括铂类药物(如卡铂、顺铂和奥沙利铂)、紫杉醇类药物(如紫杉醇和多西紫杉醇)、长春新碱类药物(如长春新碱和长春花碱)等,这些药物通过针对活跃生长和分裂的癌细胞发挥作用[5-6]。然而，这些药物也会影响正常的健康细胞，并引起各种副作用，如恶心、头晕、疲劳、嗜睡和失眠等。因此在使用抗肿瘤药物期间，患者常常遭受进行性、持续性、不可逆和剂量受限的神经损伤[7]。在这些影响中，化疗药物对周围神经系统的损害会导致周围神经病变亦为周围神经毒性，是影响化疗疗效的重要问题[8]。周围神经毒性是一种常见的由抗肿瘤药物引起的运动神经、感觉神经和自主神经损伤引起的不良反应，其中感觉神经损伤在临床上最为突出[9-11]。基于周围神经毒性的发病机理，已开发出多种药物，可通过阻断离子通道，靶向炎性细胞因子和对抗氧化应激来预防或治疗,但临床效果均不佳[12]。周围神经毒性主要分为两种类型:一种是在用药后数小时或数天内发生的急性、以冷触发为主的神经病变，另一种是在用药后数周或数月后发生的慢性感觉神经病变(多周期用药)，其严重程度通常与化疗药物的累积剂量成正比[13-16]。在化疗过程中，若减少化疗剂量会无法达到治疗效果，这种情况给临床治疗带来了很大困难。故解决化疗药物引起的周围神经毒性是治疗癌症不可或缺的一步。

神经生长因子(NGF)是主要的神经营养因子之一，其作用是调节神经元的生长、维持和存活。该因子对前脑基底核、胆碱能神经元有营养作用[17]。NGF水平的降低与糖尿病神经病变的发生之间的相关性已经被充分证明[18]。NGF在周围神经毒性患者中的作用也进行了研究，癌症患者化疗后出现血清NGF水平降低[19-22]。在动物模型中，外源性NGF可以预防顺铂和紫杉醇诱导的周围神经病变[23]。故以NGF水平作为衡量周围神经毒性的重要指标。本课题研究表明，在治疗前对照组与观察组差异无统计学意义(P>0.05)；化疗后，观察组血清NGF水平显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，表明蠲痹活络方外洗可以缓解周围神经毒性。

手足末梢麻木、针刺感、疼痛及感觉异常，遇冷加重是外周神经毒性最主要的症状，与中医学“痹症”的临床表现相吻合。“痹”者，闭也，闭塞不通之意。《素问·五脏生成》曰：“血凝于肤者，为痹。”沈金鳌在《杂病源流犀烛》中指出：“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动。”故化疗所致神经毒性的基本病机是由于化疗药物乃药毒之品[24]，损伤机体阳气、营血，造成气虚不运，温煦不足，推动无力，则四肢末梢经络闭阻不通，筋脉失养，最终出现四肢末梢疼痛、麻木等症状[25]。《黄帝内经》中多处提及其病机是血气运行涩滞。《素问·痹论》中有“病久入深，营卫之行涩，经络时疏，故不通”之句，其他如“脉涩曰痹”(《素问·平人气象论》)，“痹在于脉则血凝而不流”，“湿气藏于血脉之中，分肉之间，久留而不去，遇风寒则血气凝结，与故邪相袭，则为寒痹”(《灵枢·贼风》)等[26]。外周神经毒性临床表现为：给药间隔时间越短，总积累量越大，神经毒性的严重性越高，如不加以干预，患者将面临化疗药物减量甚至治疗中断的困境，且明显影响患者的心理状况及生活质量。《灵枢·调经论》云：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣而不流，温则消而去之。”经脉喜温而恶寒，血气在经脉中，寒者泣涩，温者通利。其治疗应包括补气养血、活血化瘀、调和营养健康。蠲痹活络方的方中黄芪益气生血，当归养血活血，淫羊藿、川乌温阳祛风除湿，桂枝温通经脉，红花、川芎活血祛瘀、通络止痛，细辛散寒祛风，豨莶草祛风通经活络，全方共奏益气养血、温经散寒，活血通络之功。奥沙利铂诱导的周围神经毒性还有一个显著的特征，即冷刺激时肢体远端麻木感增强，加热条件下麻木感会缓解，故使用煎制后的适温药液熏患者四肢直至药液温度降至40 ℃以下。

本研究结果表明，化疗后观察组周围神经毒性发生程度及发生率显著低于对照组(P<0.05)；化疗后观察组KPS评分显著高于对照组(P<0.05)；化疗后两组传导速度都有所下降，但观察组传导速度下降程度显著低于对照组(P<0.05)。化疗后通过外洗蠲痹活络方能够降低周围神经毒性发生程度和发生率，提高患者生活质量，减少由于周围神经毒性导致化疗剂量减少或停止的事件发生，减少治疗费用，让治疗顺利完成。但是由于样本数量有限，我们还需更多临床试验来论证，为减少化疗导致不良反应进一步打下基础，并且制剂使用简便，便于临床推广。