益肺通络汤替代肺癌术后预防性抗生素治疗的研究

张颖，朱佳，王谦，镇海文，孙太旭，管仲，邹浩生，殷明，章斌

(南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029)

肺癌是中国乃至全球最常见的恶性肿瘤，且为首位的癌症死亡原因，严重威胁人类健康。根治性手术仍是目前唯一可使肺癌患者获得治愈的治疗方式。由于肺癌患者术前可能伴有呼吸道微生物定植，合并吸烟史，糖尿病、慢阻肺等基础疾病；术中单肺通气及手术操作导致气道分泌物增多、肺泡萎陷、肺不张；术后咳痰不利等多种因素的存在，术后肺部感染的风险增加[1]，常需使用抗生素预防感染的发生[2-3]。近年来伴随快速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)理念应用到肺癌患者的临床实践，微创胸腔镜技术，围术期最佳的镇痛管理，肺功能锻炼、营养管理及心理辅导治疗等一系列措施[4]，大大降低了患者围术期的应激反应，加快了术后的康复，减少了感染等并发症的发生[5]。《抗菌药物临床应用指导原则》[6]明确规定Ⅱ、Ⅲ类手术抗生素预防用药时间不超过24 h，同时对用药品种、用药时机也进行了规定。然而，临床用药不合理现象仍然较为普遍[7]。有文献报道超过80%的Ⅱ类切口患者术后抗生素使用疗程大于48 h[8]。不合理的抗菌药使用会导致耐药菌株的增加和医疗资源的浪费[9]。如何做到既缩短围术期抗菌药物的使用疗程，又保证患者的安全减少肺部感染的发生，这是困扰临床医生的主要问题。中医药在治疗肺部感染方面具有独特优势[10]，本研究以非小细胞肺癌术后肺虚络瘀型患者为研究对象，评价口服益肺通络汤替代术后预防性抗生素治疗的安全性，以及其对改善患者术后症状、提高患者术后生活质量、促进术后康复的疗效，为促进中西医结合加速康复外科模式的建立提供临床经验和证据。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2021年1月—2021年7月入住江苏省中医院心胸外科，西医诊断为原发性肺癌，并行胸腔镜手术后的患者。中医辨证属肺虚络瘀证，根据入排标准，共纳入患者105例，随机分为对照组和研究组，其中对照组52例，男19例，女33例，年龄29～70岁；研究组53例，男18例，女35例，年龄31～69岁。两组患者在性别、年龄、有无吸烟史、有无糖尿病、术前的血常规、肝肾功能、KPS评分、BMI指数均差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者均由同一组手术医生进行手术，在手术方式的选择及手术时间上也差异无统计学意义(P>0.05)。术后病理证实两组患者病理类型和分期上亦差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经江苏省中医院伦理委员会批准实施，所有患者自愿参加临床研究，并签署知情同意书。

表1 患者术前临床资料及手术病理资料

1.2 诊断标准

西医诊断标准：参照《中国原发性肺癌诊疗规范(2018年版)》及国际抗癌联盟最新版TNM分期标准[11]，临床诊断为未发生远处转移的早中期非小细胞肺癌。中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》，以患者术后第一天的临床症状和舌脉为依据，符合肺虚络瘀证。主症：咳嗽、痰少，或痰中带血；胸痛有定处；神疲乏力；次症：胸闷气短；自汗或盗汗；口干少饮。舌脉象：舌质淡胖或紫暗有瘀点，苔白或薄腻，脉细或弦。具备主症2项及次症1项，参考舌脉象即可诊断。

1.3 纳入标准

①年龄18～70岁；②行胸腔镜手术治疗(楔形/肺叶切除)，术中快速病理证实为非小细胞肺癌，且术前未行放化疗及靶向治疗；③术后中医辨证属于肺虚络瘀证；④意识清楚，配合治疗；⑤戒烟>两周。

1.4 排除标准

①伴有其他器官肿瘤；②合并严重心、肝、肾、脑功能不全，甲状腺功能亢进等代谢性或免疫性疾病患者；③术前存在活动性感染；④术前14 d内使用抗生素治疗；⑤术中出现严重并发症如出血>500 mL等；⑥术中转为开胸手术；⑦术后有活动性出血，行二次手术；⑧术后不配合治疗。

1.5 治疗方法

对照组处理：术前宣教，缓解患者紧张焦虑情绪，指导术后咳嗽训练，术前2 h给予400 mL术前口服营养液。术中行双腔支气管内插管，手术开始后行单肺通气，采取保护性肺通气策略；手术采取单孔胸腔镜下肺楔形切除术，术中送快速病理，根据病理结果决定是否行肺叶切除加淋巴结清扫术。术中留置硅胶细管接手雷式体外引流器进行胸腔引流，术后回ICU进行复苏，术后1 h内密切观察引流情况，如胸腔漏气较多则改为接胸引瓶引流。术后0.5 h左右全麻清醒后拔除气管插管，术后48 h内使用自控型镇痛泵镇痛，必要时给予非甾体类镇痛药肌注止痛对症。术后6 h开始进食流质并过渡到正常饮食，术后第1天鼓励下床活动。 手术开始前30 min给予头孢米诺1 g静滴，术后24 h内给予头孢米诺1g bid预防感染。

研究组处理：常规处理同对照组，抗生素使用上仅术前30 min给予头孢米诺1 g静滴，术后不使用抗生素，术后第1天开始加用口服益肺通络汤治疗，每日1剂，水煎400 mL，分二次服(江苏省中医院中药房制备提供)，连服5 d或至出院。益肺通络汤组成：炙黄芪15 g，党参15 g，山药10 g，百合10 g，瓜蒌皮10 g，红花10 g，甘草3 g，旋覆花5 g，茜草10 g，桔梗10 g，枳壳10 g。

1.6 观察指标

1.6.1 术后早期恢复指标

术后恢复指标，包括术后切口感染、肺部感染、肺不张的情况、术后拔管时间(术后胸引管24 h无漏气，引流量小于100 mL，胸片无明显积气积液)，术后住院时间。

1.6.2 围术期每日最高体温

记录患者手术当日至术后3 d内每日最高体温。记录患者体温正常时间：手术后至体温恢复正常时间(当日最高腋温低于37 ℃)。

1.6.3 血清学指标

患者围术期血清学营养指标的变化情况，包括术前、术后1 d、3 d的血常规、肝肾功、血清C反应蛋白(C reactive protein，CRP) 、白介素6(interleukin 6，IL-6)、降钙素原(Procalcitionin，PCT)及免疫指标水平。

1.6.4 中医疗效观察指标

密切观察入组患者术后第一天服药前及术后第3天的临床症状，详细记录并根据评分标准进行积分评定，积分越高，症状越重。评分原则：无症状或症状消失者为0分;轻度症状者为1分;中度症状者为2分;重度症状者为3分。根据症状积分改善情况将临床疗效分为3组：显效、有效、无效，具体公式如下：(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。显效：症状消失，积分减少>70%，有效：症状缓解，或30%≤积分减少<70%,无效：症状减轻或加重，或积分减少<30%，总有效率=(显效例数+有效例数)/本组总例数×100%

1.6.5 生活质量评估

根据Karmofsky(卡氏,KPS,百分法)功能状态评分标准对患者生活质量进行评估，记录患者术前、术后3 d的卡氏评分。KPS评分标准：正常、无症状和体征计100分；能进行正常活动，有轻微症状和体征计90分；勉强进行正常活动，有一些症状或体征计80分；生活能自理，但不能维持正常生活和工作计70分；生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助计60分；常需要人照料计50分。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 术后感染并发症，术后住院时间及住院费用

研究组术后感染并发症发病率7.5%，其中肺不张2例，切口感染2例，对照组术后感染并发症发病率7.7%，其中肺不张3例，切口感染1例，两组患者均未出现肺部感染，术后并发症发生率无统计学差异。研究组术后住院时间显著短于对照组(P<0.05)，胸引管留置时间及总住院费用两组间差异无统计学意义，见表2。

表2 两组原发性肺癌并行胸腔镜手术后患者术后恢复指标

2.2 术后3 d最高体温

两组患者术后第1至3日最高体温均在正常范围内波动，术后第1、2日体温较术前显著升高(P<0.05)，术后第3日恢复至术前水平，两组间体温差异无统计学意义，见表3。

表3 两组原发性肺癌并行胸腔镜手术后患者术后3 d每日最高体温

2.3 治疗前后中医证候积分、临床疗效及KPS评分

治疗前，即术后第1天服药前，两组中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后即术后第3天，两组患者的咳嗽、咳痰、胸痛、胸闷、气急、口干、神疲乏力、自汗盗汗等临床症状均较前有不同程度的改善；两组中医证候总积分均较治疗前明显减少(P<0.01)；且治疗后研究组中医证候总积分较对照组显著减少(P<0.01)。治疗后对照组总有效率73.08%，研究组总有效率为94.34%，研究组的临床疗效显著优于对照组(P<0.01)。在两组患者术后生活质量评估方面，治疗后两组KPS评分均较治疗前显著增加，且治疗后研究组的KPS评分较对照组显著增加(P<0.01)，见表4、5。

表4 两组原发性肺癌并行胸腔镜手术后患者中医证候积分及KPS评分情况分)

表5 两组原发性肺癌并行胸腔镜手术后患者临床疗效情况[例(%)]

2.4 术后3 d血常规、炎症及免疫指标

两组患者白细胞、中性粒细胞计数在术后第1日出现显著升高，术后第3日恢复至正常水平，两组间无显著差异。对照组患者术后CRP较术前显著升高(P<0.01)，且术后第3日达高峰；研究组患者术后第1日CRP显著升高，第3日CRP开始出现下降趋势；研究组术后第3日CRP显著低于对照组(P<0.05)。两组患者炎症因子IL-6在术后第1日较术前显著升高，术后第3日显著回落，研究组患者术后第3日IL-6水平显著低于对照组(P<0.05)。患者术后PCT的变化趋势与IL-6一致，于术后第1日达高峰，术后第3日开始回落，两组间无显著差异(P>0.05)。免疫指标方面，患者术后第3日IgG、IgA显著低于术前，补体C3、C4显著高于术前，而围术期IgM无显著变化(P>0.05)。研究组术后第3日IgG、IgA显著高于对照组(P<0.01)，见表6。

表6 两组原发性肺癌并行胸腔镜手术后患者术后感染、炎症及免疫指标

3 讨论

术后感染是外科手术患者最常见的并发症。由于肺癌患者多伴有高龄，自身免疫力下降，同时常规开胸手术创伤大，时间长，且胸腔内操作对肺组织及呼吸循环的侵扰较大，术后感染发生率较高。故肺癌手术都需要常规预防性使用抗生素。由于担心术后感染对患者预后的不利影响，胸外科医生在围术期抗生素的使用上相对激进，使用剂量较大，疗程较长。新版《抗菌药物临床应用指导原则》(2015)实施以来，虽然临床不合理使用抗生素较前显著改善，然而，国内大中心的研究显示近年胸外科术后抗生素使用平均时间仍在48～72 h[12-13]。如何在缩短抗生素预防使用时间的同时，有效降低患者术后感染的发生，确保医疗安全、促进患者快速康复是目前普遍关注等问题。

应用抗生素预防术后感染的关键是在手术过程中(从切皮至切口缝合)保持手术区域组织中的抗生素浓度维持在有效范围内(大于细菌MIC90)。2015版指导原则规定围术期抗生素的使用时机为切皮前0.5～1 h，成人手术时间超过3 h或超过抗生素半衰期的2倍以上，或成人出血量大于1 500 mL，才需术中追加1次用药。头孢米诺抗菌谱类同于二代头孢，同时具有抗厌氧菌的作用，其起效迅速，半衰期约2.5 h，1 g头孢米诺静脉滴注后，血药浓度高于常见临床分离致病菌的MIC80值的时间可达7 h以上[14]，因此我们在术前0.5 h静滴1 g头孢米诺后可在整个手术感染危险期维持有效的血药浓度。

中医药在肺部感染防治以及肺癌的综合治疗及术后辅助治疗中一直发挥着重要作用[15-16]。肺癌属中医“肺积”的范畴，其发生多由人体正气亏虚，脏腑功能及阴阳失调等多因素导致肺失宣降，气机不利，血行受阻而成瘀， 痰瘀互结阻塞肺络，日久而形成肿块，正虚邪实是其基本病机。朱佳教授系中华中医药学会肺系病分会副主任委员，江苏省名中医，先后师从于国医大师周仲瑛教授、徐景藩教授，躬耕杏林四十载，临床经验丰富，尤其擅长肺癌疾病诊治。朱教授通过长期临床实践总结得出肺癌针刀术后，肺络受损，气血耗伤，阴津不足，助运乏力，血滞成瘀，津留生痰，易虚易瘀，缠绵胶固，终至痰瘀互结，肺络失和，肺之宣肃失调，枢机不利，因此认为肺癌术后主要病机为气阴两虚，痰瘀阻络，气机不利。其基本治法为益气养阴润肺、化痰祛瘀通络，调畅脏腑气机。并据此拟定益肺通络汤络方。方中党参、黄芪合用可气血双补；山药、百合以养阴生津，健脾润肺；四药合用共奏益气养阴、润肺健脾之功。朱师认为脾胃健运则后天之本得养，气血之源得充，且培土又可生金，可进一步燮理肺金。瓜蒌皮润燥化痰通络、宽胸理气止痛；红花活血化瘀止痛；甘草味甘性平，能和中缓急止痛，三者合用取意明代医家孙一奎“瓜蒌红花甘草汤”，临床多用于治疗带状疱疹，疗效颇佳。然朱佳教授通过临床实践发现三药合用可清热润燥化瘀、缓急通络止痛，尤适于肺癌术后胸胁隐痛伴口干、便干等气阴不足者。旋覆花降气化痰、桔梗宣肺化痰，二者合用，一升一降，既可化痰，又能调畅气机，茜草主以活血化瘀通经，枳壳可理气宽中止痛。诸药合用，共凑养益气养阴，化痰祛瘀，通络止痛，调畅气机之功。

本研究在单孔胸腔镜微创手术及其他ERAS管理措施的基础上，对照组术后24 h内使用头孢米诺1 g bid，研究组术后不使用抗生素，而是于术后第一天起口服益肺通络汤中药治疗。研究结果显示两组患者在术后体温、胸引管的留置时间、感染并发症的发病率方面无显著差异，提示肺癌术后患者服用益肺通络汤替代术后预防性抗生素治疗是安全可行的。这一结果在国内外尚未见报道。本研究将为临床合理减少抗生素使用，降低耐药菌株的发生率有积极作用，在细菌耐药严重威胁人类健康的当今社会具有重要意义。

ERAS是指在围手术期采取一系列有循证依据的有效措施，以减少手术患者生理或心理的创伤应激，从而达到快速康复的目的[17]。快速康复外科是一种开放性的理念，凡是对患者术后康复有益的干预措施均应被纳入。已有的ERAS干预措施虽可降低肺癌患者的应激水平，减少并发症的发生，然而患者术后3～4 d仍有疼痛、疲倦乏力、睡眠不安、气短等不适症状[18]，ERAS措施有待进一步优化。本研究结果显示研究组应用益肺通络汤后，患者术后第3天疼痛、咳嗽、咳痰、胸闷、气急、神疲乏力、自汗盗汗等临床症状改善显著优于对照组，术后生活质量(KPS功能状态评分)显著高于对照组，术后住院时间显著短于对照组。同时，我们对反映患者应激状态的炎症指标及免疫状态的指标进行检测。结果显示研究组患者术后第3日的炎症指标CRP、IL-6显著低于对照组，而免疫指标IgG、IgA水平均显著高于对照组。这提示益肺通络汤可以减轻肺癌术后患者的炎症反应，调节免疫功能，改善术后疼痛、咳嗽咳痰 、胸闷、乏力等不适症状，能够有效预防术后感染、缩短住院时间，促进患者快速康复，是ERAS优化措施的有益补充。

本研究发现肺癌患者术后口服益肺通络汤替代术后预防性抗生素治疗是安全可靠的。益肺通络汤能够减轻患者的炎症反应、调节机体免疫功能，显著改善患者术后的临床症状和生活质量，对临床合理减少抗生素使用，降低耐药菌株的发生率具有重要意义。同时，本研究为中医药技术融入到ERAS理念及优化措施中，促进患者快速康复提供依据。本研究存在的不足之处：样本量少，病种比较单一，大多为早期肺腺癌患者，且由于出院早，患者术后指标的观察时间较短。我们会在未来的研究中逐渐扩大病种，增加术后随访的时间，并增加相关的机制研究。