GLP-1RA 联合SGLT2i 治疗超重/肥胖T2DM 患者效果及安全性的临床观察性研究*

冯媛媛，羌雯慧，肖 静，印 彤，王鑫蕾，赵絮影，袁 洁，顾云娟*

（南通大学附属医院内分泌科，南通 226001）

超重/肥胖已被证明是2 型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的危险因素之一[1]。随着体质量指数（body mass index，BMI）的升高，T2DM 的患病率上升[2]。我国超重和肥胖人群中糖尿病患病率分别为12.8%和18.5%[3]，而糖尿病患者中超重占41.0%，肥胖占24.3%[4]。M.E.LEAN 等[5]研究表明减重10～15 kg，糖尿病缓解率为57%；减重＞15 kg，糖尿病缓解率达86%。减重方法主要有饮食运动控制、药物、手术等。但多数患者在生活方式干预的基础上，血糖控制仍依赖降糖药物。近年来，新型降糖药物胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodium glucose cotransporters 2 inhibitor，SGLT2i）以其独特的药理作用机制及临床疗效，被推荐用于超重/肥胖T2DM 患者。GLP-1RA 以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，抑制胃肠道的运动，抑制食欲，延缓胃排空并增加饱腹感，在有效降糖的同时，还有减少体质量的效果[6]。SGLT2i 通过抑制近端肾小管中的SGLT2 来促进尿糖排泄，直接排除机体内多余的能量，降糖同时起到间接减重作用[7]。来自中国T2DM 人群实际情况的有效数据目前还很有限。本文旨在通过对中国超重/肥胖T2DM 患者联合使用GLP-1RA 与SGLT2i治疗12周，观察临床疗效，评估安全性。

1 对象与方法

1.1 对象及分组 南通大学附属医院内分泌科2018 年9 月—2020 年10 月住院或门诊收治的18～70 岁的超重/肥胖T2DM 患者严格按照随机数字表随机入组病例，尊重患者意愿自主选择是否退出，直至每组入组40 例为止，共160 例。纳入标准：符合T2DM 诊断标准；糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥7%；BMI≥24 kg/m2；腰围≥85 cm（女），≥90 cm（男）；既往未使用GLP-1RA、SGLT2i，3 个月内未使用二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂。排除标准：1 型糖尿病；T2DM 急性并发症；严重心肺功能损伤、慢性肾功能不全需透析或肾移植者；急、慢性胰腺炎；恶性肿瘤；6 个月内发生过严重低血糖。患者分为GLP-1RA 组（A 组）、SGLT2i 组（B 组）、GLP-1RA+SGLT2i 组（C 组）、对照组（D 组），观察12 周。入组后A、B、C 组患者分别在原用药基础上加用GLP-1RA、SGLT2i、GLP-1RA+SGLT2i，D 组对原治疗方案的剂量进行调整。GLP-1RA：利拉鲁肽[诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字J20160037，3 mL:18 mg]、度拉糖肽（Vetter Pharma-Fertigung GmbH &Co.KG，国药准字S20190022，1.5 mg:0.5 mL）；SGLT2i：达格列净（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040，10 mg/片）、卡格列净（Janssen Ortho，LLC，美国，批准文号H20170375，100 mg/片）、恩格列净（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，国药准字J20171073，10 mg/片）。本研究通过南通大学附属医院医学伦理委员会审查（2019-K019），患者均签署知情同意书。

1.2 研究内容

1.2.1 收集社会学资料 患者性别、年龄、糖尿病病程；基线及12 周的身体测量学指标：身高、体质量、腰围、BMI、血压：收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）；基线及观察12周的实验室检查数据：HbA1c、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）；空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）；血脂：总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）。

1.2.2 公式计算（1）稳态模型的胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×FINS（mIU/L）/22.5；（2）胰岛素β 细胞功能指数（homeostasis model assessment of beta cell function index，HOMA-β）=20×FINS（mIU/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]（%）。

1.3 观察终点 主要观察终点事件：治疗12 周时血糖谱（HbA1c、FPG、2hPBG）及体质量的变化。次要观察终点事件：HOMA-IR、HOMA-β、心血管风险因子（SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C）。低血糖事件、胃肠道反应及泌尿生殖系感染等不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计软件。分类变量采用频数（%）表示，组间比较采用χ2检验；连续变量符合正态分布的变量以表示，基线和干预后组间差异比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD 法，组内基线与干预后比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的变量以中位数（四分位间距）表示，基线和干预后组间比较采用多组间独立样本Kruskal-Wallis H 秩和检验，组内基线与干预后比较采用配对样本的Wilcoxon 符号秩和检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 4 组患者基线情况比较 本研究纳入的160 例患者干预治疗后，有效样本为150 例（93.75%）。各组性别比例、年龄、病程、身体测量学指标、糖代谢指标、心血管风险因子、合并其他降糖药物组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 4 组基线情况比较[n，,中位数（四分位间距）]

表1 4 组基线情况比较[n，,中位数（四分位间距）]

2.2 4 种治疗方案血糖谱的改善效果 如表2 所示，4 组治疗前血糖指标HbA1c、FPG 和2hPBG 差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，4 组患者HbA1c、FPG 和2hPBG 较治疗前均显著下降（均P＜0.001）。HbA1c 下降幅度C 组最高，A 组其次，B 组和D 组最低（B、D 组比较差异无统计学意义）；FPG 下降幅度C 组最高，A 组其次，A、B 组间差异无统计学意义，D 组最低（D、A 组间差异有统计学意义，D、B 组间差异无统计学意义）；2hPBG 下降幅度C 组最高，A组其次，A、B 组间差异无统计学意义，B 组最低，D、B 组间差异无统计学意义。

表2 4 种治疗方案血糖谱的改善效果比较（）

表2 4 种治疗方案血糖谱的改善效果比较（）

注：与A 组比较，*P＜0.05；与C 组比较，#P＜0.05。

2.3 4 种治疗方案体质量、腰围和BMI 的变化 如表3 所示，4 组治疗前体质量、腰围和BMI 差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗12 周后，A、B 和C 组的体质量、腰围和BMI 均显著下降（均P＜0.001），而D组体质量、腰围和BMI 变化差异均无统计学意义。体质量、腰围和BMI 下降幅度从高到低依次为C 组、A组、B 组（P＜0.01）。

表3 4 种治疗方案体质量、腰围和BMI 变化的比较（）

表3 4 种治疗方案体质量、腰围和BMI 变化的比较（）

注：与A 组比较，*P＜0.05；与B 组比较，△P＜0.05；与C 组比较，#P＜0.05。

2.4 4 种治疗方案下胰岛素敏感性及胰岛功能的变化 如表4 所示，4 组治疗前HOMA-IR 和HOMA-β比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），均衡可比。治疗后，A、B、C 组患者HOMA-IR 均显著改善（均P＜0.01），而D 组HOMA-IR 的变化差异无统计学意义；且治疗后C 组与D 组间差异有统计学意义，A 组与B、C、D 组，B 组与C、D 组治疗方案间两两比较差异均无统计学意义。4 组患者治疗前后HOMA-β 的改变差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 4 种治疗方案胰岛素敏感性及胰岛功能变化比较（）

表4 4 种治疗方案胰岛素敏感性及胰岛功能变化比较（）

注：与C 组比较，#P＜0.05。

2.5 4 种治疗方案心血管风险因子的变化 如表5所示，治疗前4 组心血管风险因子SBP、DBP、TC、TG、HDL-C 和LDL-C 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），均衡可比。治疗后，B、C 组患者SBP 降低，A、C 组的HDL-C 升高，C 组LDL-C 下降（均P＜0.05）。其余指标在各组差异均无统计学意义（均P＞0.05）。且治疗前后的差值在4 种治疗方案间差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 4 种治疗方案下心血管风险因子变化的比较[，中位数（四分位间距）]

表5 4 种治疗方案下心血管风险因子变化的比较[，中位数（四分位间距）]

2.6 4 种治疗方案的不良反应 GLP-1RA 治疗后胃肠道反应多见，其中恶心最为常见，A 组9 例（23.1%），C 组8 例（21.1%），随着治疗时间的延长，这种不良反应随之消失。SGLT2i 治疗后以泌尿道感染多见，B 组3 例（8.1%），C 组2 例（5.3%），主要表现为尿白细胞轻度升高，患者无明显尿路刺激症状，停药后复查尿常规均恢复正常。C 组合并使用胰岛素后出现低血糖1 例（2.6%），D 组4 例（11.1%），其中合并使用胰岛素3 例，合并使用促泌剂1 例，均无自觉症状，自测末梢血糖＜3.9 mmol/L。治疗过程中未出现急慢性胰腺炎发作、酮症酸中毒、肝肾功能损伤等不良反应。

3 讨 论

本研究发现，GLP-1RA 和SGLT2i 联合治疗可较单药或对照组显著降低HbA1c、FPG 及2hPG。GLP-1RA+SGLT2i 组的HbA1c 降幅达（1.74±1.00）%，相较于O.DÍAZ-TRASTOY 等[8]发现HbA1c 降低1.1%效果更好，其原因可为：研究纳入的患者平均年龄较小（46.67 岁），病程较短，种族不同。此外，GLP-1RA组HbA1c 也有明显下降，而SGLT2i 组HbA1c 降低幅度与对照组相当。Meta 分析[9]表明GLP-1RA 中索玛鲁肽降低HbA1c 效果最好，24 周时能下降1.49%；SGLTi 中埃格列净降低HbA1c 效果最好，24 周时能降0.84%。较本研究中GLP-1RA 组和SGLT2i 组降低幅度都大，这可能与本研究观察时间较短，且使用药物种类不同有关。

GLP1-RA 和SGLTi 具有一定的减重效果，尤其是两药联用可减重2.69～4.60 kg[10]。本研究同样证实，两药联用可减重达（4.24±2.38）kg，显著大于其他3组。但减重程度少于单药治疗减重的总和，这可能与两药减重机制不同有关，说明两药联合使用对体质量的降低不是累积作用，不会引起体质量爆发式地下降。尿糖排泄增加是SGLT2is 导致体质量减轻的原因，而食欲抑制和能量摄入减少是GLP-1RAs 导致体质量减轻的主要原因。本研究发现GLP-1RA组、SGLT2i 组、GLP-1RA+SGLT2i 组较对照组显著降低腰围。研究[11-12]证实利拉鲁肽能显著减少腰围2～3 cm，且腰围基线越大，降低腰围越多。同样，使用SGLT2i 达格列净也可以减少T2DM 患者体内脂肪含量和内脏脂肪[13]，而不影响肌肉含量。

在T2DM 患者中，BMI 与胰岛素抵抗呈正相关[14]。本研究结果发现，超重/肥胖T2DM 患者有明显的胰岛素抵抗。GLP-1RA 和SGLT2i 联合治疗可显著减少胰岛素抵抗（P＜0.05），但治疗后HOMA-β 无统计学意义，这可能与治疗时间较短有关。已有研究[15]证明与对照组相比，GLP1-RA、SGLT2i 能改善胰岛B细胞功能。M.MARRE 等[16]研究发现使用利拉鲁肽后胰岛素原/胰岛素比值显著降低，HOMA-β 增加。Y.KOIKE 等[17-18]证明卡格列净、达格列净能改善肝脏和肌肉的胰岛素抵抗。

本研究结果显示SGLT2i 组、GLP-1RA+SGLT2i组治疗后SBP 明显下降，这可能与SGLT2i 有渗透性利尿作用有关。GLP-1RA+SGLT2i 组降低幅度最大，较GLP-1RA 组多降低1.85 mmHg，较SGLT2i 组降低0.37 mmHg，比Meta 分析[19]降低幅度小，这可能与治疗时间较短有关。本研究中GLP-1RA+SGLT2i组有降低LDL-C、升高HDL-C 的作用。研究[8]表明GLP-1RA 与SGLT2i 联用可改善HDL-C 水平，对TC、TG、LDL-C 效果不明显。

GLP-1RA 较常见的不良反应是胃肠道不适，SGLT2i 较常见的不良反应是泌尿系统的感染，两药几乎不发生低血糖，这与文献[20]结果一致。

综上所述，超重/肥胖T2DM 患者使用GLP-1RA+SGLT2i 联合治疗较单药治疗在降糖、减重、减少胰岛素抵抗、改善心血管风险因素有优势。GLP-1RA 组主要不良反应为胃肠道反应，SGLT2i 组主要为尿路感染。