南通地区153 例不明原因肝损害肝穿刺活检诊断和病因分析*

刘一村，程苕莼，卞兆连

（1 南通大学医学院，南通 226001；2 南通大学附属南通第三医院消化内科）

临床上肝功能损害的原因包括感染、乙醇、药物及毒物、自身免疫、遗传代谢疾病以及继发于其他疾病等。由于病因众多，临床医师诊断不明原因的肝功能损害具有一定的难度。现收集南通大学附属南通第三医院收治的不明原因肝功能异常患者的临床资料，对肝脏病理检测明确诊断的疾病谱特征、肝脏病理分期与辅助检查的相关性进行总结，为临床医师提供诊治思路。

1 材料与方法

1.1 一般资料 收集2012 年1 月—2020 年10 月在南通大学附属南通第三医院内科住院的患者153例，经详细询问病史，体格检查，血常规、肝肾功能等生化常规检查，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标志物和自身抗体检查，结合B 超、CT 等检查，排除病毒性肝炎、酒精性肝病后纳入研究。

1.2 病史采集 一般临床资料包括姓名、性别、年龄、饮酒史、流行病学史、传染病史、慢性病史、药物服用史、家族史等。所有病例均否认有长期饮酒史、长期肝损害药物服用史及其他可能影响肝脏的系统性疾病史。

1.3 实验室检查 采用YONG AU2700 型全自动生物化学分析仪检测肝功能指标（科华生物工程股份有限公司）；采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清病毒标志物（珠海丽珠医药集团股份有限公司）；采用聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）法检测乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）载量（科华生物工程股份有限公司）；采用流式免疫荧光发光法、间接免疫荧光法、ELISA法、免疫印迹法等测定抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体M2 亚型、抗肝肾微粒体抗体-1、抗肝细胞胞质-Ⅰ型抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（欧蒙医学诊断有限公司）；采用化学发光法测定免疫球蛋白（immunoglobin，Ig）G、IgM、IgA 和铜蓝蛋白（美国贝克曼库尔特有限公司）；采用化学发光法测定铁蛋白、转铁蛋白、转铁饱和度（美国雅培公司）。使用日立医疗有限公司ARIETTA850 型多功能彩色多普勒超声诊断仪进行腹部超声检查和引导肝穿刺活检。

1.4 肝穿刺活检 患者均在超声引导下行肝穿刺活检术，取肝组织长度1.5～2.5 cm，镜下至少包括6个汇管区，10%甲醛固定，常规脱水、石蜡包埋、切片。采用苏木精-伊红染色法（hematoxylin-eosin，H&E）染色、免疫组织化学等方法进行检测。所有肝穿刺病理标本由病理科专家阅片诊断。

1.5 诊断标准 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic fatty liver disease，MAFLD），曾用名非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）参照NAFLD 防治指南（2018 更新版）[1]诊断；自身免疫性肝病（autoimmune liver disease，ALD）诊断参照ALD 诊断和治疗指南[2]，胆原性肝损伤（biliary liver injury，BLI）诊断参照胆汁淤积性肝病诊断和治疗共识（2015）[3]；药物性肝损伤（drug induced liver injury，DILI）诊断参照DILI 基层诊疗指南（实践版2019）[4]。

2 结 果

2.1 一般资料分析及疾病谱 153 例患者中男46例，女107 例；年龄12～83 岁，平均（47.4±12.89）岁；经肝穿刺活组织检查明确诊断139 例（90.9%），见表1。

表1 不明原因肝损害153 例患者肝穿刺病理结果（n，%，）

表1 不明原因肝损害153 例患者肝穿刺病理结果（n，%，）

注：PBC，原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cirrhosis）；AIH，自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis）；遗传代谢性肝病（genetic metabolic liver disease，GMLD）；Wilson 病，肝豆状核变性。

2.2 临床症状 64 例（41.8%）以乏力、纳差为主要临床表现，或伴有不同程度的黄疸、瘙痒，其中17 例患者伴有肝区不适等临床症状；无任何临床症状57 例（37.3%），仅仅由于体检肝功能时发现转氨酶升高入院；因黄疸就诊6 例（3.9%），单纯因反复右上腹部不适8 例（5.2%）住院检查。

2.3 肝脏病理特点 炎症：G0 级60 例，G1 级39例，G2 级22 例，G3 级23 例，G4 级4 例；纤维化程度：S0 期64 例，S1 期38 例，S2 期24 例，S3 期18例，S4 期9 例。ALD 73 例炎症：G0 级17 例，G1 级11 例，G2 级18 例，G3 级23 例，G4 级4 例；纤维化程度：S0 期16 例，S1 期13 例，S2 期20 例，S3 期17例，S4 期7 例。

2.4 肝功能指标 ALD、MAFLD、DILI 和BLI 4 类疾病患者在谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）、谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、总胆汁酸（total bile acids，TBA）方面存在一定差异，见表2。

表2 不同肝病患者肝功能指标比较（）

表2 不同肝病患者肝功能指标比较（）

3 讨 论

随着现代医学技术的提高和乙肝疫苗的普遍推广，不明原因肝损害的患者数量逐年增加，已成为慢性肝病的重要组成部分。这部分患者因不能及时明确病因而延误治疗致使病情持续进展，最终发展为肝硬化，甚至肝癌。对于不明原因肝病的早诊早治显得尤为重要，然而不明原因肝损害作为疑难病，由于临床症状不典型，肝损害原因众多，诊断和鉴别诊断相对困难。肝穿刺作为许多肝病诊断的重要辅助检查显示出绝对的优势。153 例患者中仅14 例（9.1%）经肝穿刺活检仍未明确诊断，提示临床上经过系列检查仍无法明确病因的肝损害患者，只要无肝穿刺禁忌证，应积极进行肝穿刺活检。超声引导下经皮肝穿刺组织活检的常见并发症有出血、发热、局部疼痛、气胸、血胸、低血压、胆汁性腹膜炎、休克、败血症等，其中以出血为首位并发症，且发生率仅为0.8%～3%[5]。不明原因的肝损害以ALD 较为常见[6-7]，本组153 例患者中ALD 占47.7%，且以中年女性居多（82%）。77%的ALD 患者肝穿刺时已发生炎症和纤维化，且病理炎症分级和纤维化程度分期较重。ALD 中AIH 患者ALT、AST 较高，自身抗体以抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体或抗平滑肌抗体阳性为主；重叠综合征（AIH+PBC）患者AST、ALP 指标增高明显，黄疸较其他两组发生率高，自身抗体无特异性。ALD 起病隐匿，临床症状不典型，自身抗体检测阴性的ALD 的诊断常需要结合肝穿刺才能明确诊断。对于以乏力、纳差为主要临床症状，肝功能AST、ALT 和ALP、GGT 异常升高的不明原因肝损害患者，建议临床医师应首先考虑ALD 的可能，常规筛查ALD 抗体谱，必要时进行肝穿刺明确病因，积极治疗。

鉴于绝大多数NAFLD 患者肝脏病理学的表现与肥胖症、2 型糖尿病、代谢综合征密切相关，2020年国际专家小组将NAFLD 更名为MAFLD[8]。本研究153 例患者中包含MAFLD 30 例（19.6%），肥胖患者（体质量指数＞25 kg/m2）8 例，合并2 型糖尿病和肥胖者2 例，合并高血压和肥胖者3 例，单纯合并高血压和高尿酸血症各1 例。30 例患者中21 例（70.0%）已有不同程度的肝纤维化，其中S1 期3 例，S2 期9 例，S3 期5 例，S4 期3 例。MAFLD 患者自身抗体多阴性，IgG、IgM 正常。虽然MAFLD 药物疗法正在开发中，但有效率似乎不高[9]。而肥胖和2 型糖尿病患者的MAFLD 患病率增加了2～4 倍，取决于年龄和其他慢性病史[10]。由于无特效的治疗方式，故早发现、早治疗、预防肝纤维化等成为阻断疾病进展的重要环节。因此，超重的不明原因肝损害患者应首先考虑MAFLD 的可能，建议患者合理地调整饮食、作息和（或）药物纠正异常血脂，适当的锻炼以控制体质量，糖尿病患者控制血糖定期复查肝功能和腹部超声。

DILI 16 例中短期内服用中药或中成药8 例（50.0%），用药到发病的潜伏期为数天到数月。我国部分中草药疗效显著，并大幅度改善了起效慢的缺陷，逐步通过临床实践的检验，但仍有小部分患者出现肝、肾功能异常，这已成为我国DILI 的第一病因。因此建议应规范服药，服药期间定期监测肝肾功能等生化指标，及时调整用法用量。

BLI 15 例，患者多以黄疸，尿色加深入院，多早期伴随急慢性胆囊炎和（或）胆管炎，胆结石等胆系疾病。肝组织病理发现肝细胞淤胆明显，血生化检查提示总胆红素显著升高。本研究统计BLI 患者在几组疾病中GGT、总胆红素较高。BLI 以黄疸为主要临床症状，虽临床症状典型，但仍需与其他疾病相鉴别，结合肝功能指标、既往史、B 超和CT 检查，排除其他慢性疾病后，应早期积极对因治疗。

GMLD 4 例，肝豆状核变性（Wilson 病）患者1 例，未见角膜k-f 环，但铜蓝蛋白降低、病理见铜沉积，进一步基因检测明确。血色病2 例，均为青年男性，以肝功能异常伴黄疸入院，否认遗传病史，肝脏病理可见肝细胞及Kupffer 细胞内见少量色素沉积，病史较长1 例，影像学发现肝脾铁沉积、轻度脾肿大，血生化指标提示铁蛋白升高。Gilbert综合征1 例以典型的间歇性黄疸入院，余指标不典型。虽然临床上结合症状、体征和辅助检查可提示部分代谢性疾病，但基因检测可为临床提供更有价值的诊断。

综上所述，南通地区原因不明的肝损害最主要的原因是ALD，其次为MAFLD，DILI 也是比较常见的原因之一。建议临床医师诊治不明原因肝损害患者时，应详细询问病史，进行必要的实验室和影像学检查，仍不能明确时，可采用肝穿刺活检。由于病因复杂多变，影响因素繁多，专科医师不仅要全面掌握肝脏疾病的基础和临床特点，还需要了解肝脏病理学、肝胆系统影像学、遗传学等多方面的知识，并及时关注国内外不明原因肝损害的诊疗进展。