慢性肾脏病相关性瘙痒

董建华 综述 葛永纯 审校

慢性肾脏病相关性瘙痒(chronic kidney disease-associated pruritus,CKD-aP)是终末期肾病患者最常见和最令人痛苦的症状之一,常伴随不同程度的抑郁和睡眠障碍,严重影响患者的生活质量,但其不良临床后果易被患者和临床医生忽视和低估。CKD-aP的发病机制尚不完全清楚,缺乏有效的治疗手段。本文将对CKD-aP的流行病学、病理生理机制、临床表现、评估量表和治疗的研究进展进行综述,以期为临床医生提供一定的帮助。

流行病学

透析和未透析慢性肾脏病(CKD)患者均可发生CKD-aP,其患病率随医疗技术的进步有所下降。透析预后与实践模式研究(DOPPS)1～5期(1996～2015年)研究[1],纳入35 452例血液透析(HD)患者,中度～极重度CKD-aP患病率从DOPPS 1期的46%降至DOPPS 5期的37%;在DOPPS 5期,英国的中度～极重度CKD-aP患病率最高为47%,德国患病率最低为26%,中国为40%;美国和日本HD患者,中度～极重度CKD-aP的患病率分别为30%[2]和44%[3]。一项Meta分析[4],纳入6项横断面研究474例PD患者,CKD-aP患病率为56%。慢性肾脏病预后与实践模式研究(CKDOPPS)研究纳入3 780例CKD 3～5期非透析患者,中度～极重度CKD-aP的患病率为24%,其患病率随肾功能进展而增加,与CKD3期相比,CKD5期患病率增加19%[5]。

临床表现及诊断

CKD-aP是一种能够激起搔抓欲望的不愉快感觉,多呈阵发性发作,持续时间不等,可自行缓解。33%患者夜间瘙痒明显,50%瘙痒发作没有特定时间点。61%患者瘙痒发作与HD治疗无关,15%在透析期间瘙痒最严重,9%在透析结束后瘙痒最明显,14%在透析间期瘙痒更明显[1]。瘙痒常位于胸背部、四肢,多具有对称性,头面部、手足较少见[6]。CKD-aP多无明显的皮肤病变,但反复搔抓后,会出现继发性皮肤损伤,如抓伤、结节性痒疹、苔藓样病变、皮肤感染和皮肤色素沉着等表现[7]。

目前CKD-aP诊断缺乏统一标准。CKD-aP与肾脏疾病直接相关,一般2周内瘙痒发作超过3次以上,每日瘙痒数次,每次持续数分钟,影响患者生活;或反复瘙痒持续6月以上可诊断CKD-aP[7]。诊断需排除其他合并皮肤瘙痒的疾病,如皮肤病、神经源性和精神障碍性疾病、药物、老年性瘙痒,以及胆汁性肝硬化、淋巴瘤等系统性疾病。一般2周内瘙痒发作超过3次以上,每日瘙痒数次,每次持续数分钟,影响患者生活;或反复瘙痒持续6月以上可诊断CKD-aP[7]。

CKD-aP影响皮肤外观、社交活动和工作,降低患者生活质量。DOPPS研究显示极重度CKD-aP患者KDQOL-SF量表中心理和躯体部分评分较无瘙痒患者分别低8.6分和6.4分[6]。CKD-aP是导致HD患者疲乏的危险因素,中度至极重度CKD-aP患者疲乏发生风险较无瘙痒患者增加2.3～5.2倍[8]。72%的CKD-aP患者受到夜间醒来、白天困倦或睡眠不足的困扰,45%中度至极重度CKD-aP患者睡眠质量较差,其发生睡眠障碍的风险是无瘙痒患者的1.4～4.0倍[8]。CKD-aP常伴随情绪低落、焦虑和抑郁等精神症状。CKD-aP是导致HD患者抑郁的危险因素,重度和极重度CKD-aP患者抑郁症发生风险较无瘙痒患者分别增加1.51倍和1.73倍[8]。同时,抑郁也可加重瘙痒。一项前瞻性观察性研究[9],纳入1 799例无瘙痒和轻度CKD-aP的HD患者,发现抑郁症患者进展为重度CKD-aP的风险更高。

日本DOPPS研究显示中度-极重度CKD-aP患者死亡风险较无或轻度瘙痒患者增加37%[10]。DOPPSⅠ期和Ⅱ期研究亦显示中度-极重度CKD-aP是HD患者死亡的危险因素,其死亡风险较无或轻度瘙痒患者高17%[8]。但是在校正睡眠质量和疲乏感后,CKD-aP不再是危险因素,提示CKD-aP可能通过干扰睡眠导致死亡率增加。

CKD-aP测量与评估量表

CKD-aP是多因素性质的主观症状,很难客观准确地测量与评估。目前临床缺少专门用于评估CKD-aP的测量工具,通常使用皮肤病的瘙痒量表来替代。根据国际瘙痒研究论坛共识,瘙痒的评估应包括瘙痒程度、搔抓皮损情况、慢性瘙痒过程、生活质量和患者受益情况。因此,临床需要多维测量工具来评估皮肤瘙痒。

单维瘙痒程度评价量表主要有视觉模拟评分量表(VAS)和数值评分量表(NRS)。VAS和NRS将瘙痒程度分级为无瘙痒、轻微瘙痒、中度瘙痒、严重瘙痒和极重度瘙痒。5-D瘙痒量表是多维瘙痒过程测量工具[11],由瘙痒部位(Distribution),瘙痒持续时间(Duration),瘙痒程度(Degree),瘙痒变化趋势(Direction)和瘙痒致功能障碍(Disability)组成,可用于评估肝病、皮肤病和烧伤引起的皮肤瘙痒,在CKD-aP中也得到很好的验证和应用。医院焦虑抑郁量表(HADS)和贝克抑郁量表(BDI)常用于评估CKD-aP伴随的精神疾病,匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)和阿森斯失眠量表(AIS)则是常用的睡眠测量工具。

皮肤病生活质量指数(DLQI)、瘙痒生活质量表(ItchyQoL)和肾脏疾病生活质量简表(KDQOL-SF)是目前常用的瘙痒生活质量评估量表。DLQI量表涉及生理、心理、社会活动、人际交往及职业限制、家庭和治疗等内容,调查近1周皮肤病对生活质量的影响;而ItchyQoL量表通过症状、功能和情绪3个亚量表来评估慢性瘙痒对生活质量的影响,不考虑疾病本身因素。KDQOL-SF量表是专用于调查肾脏病患者生活质量的量表,其中问题20“近4周内是否受到皮肤瘙痒的困扰?”是DOPPS研究中CKD-aP患病率的研究基础。

病理生理机制

慢性瘙痒发病的确切机制尚未完全阐明。在病理条件下,皮肤角质形成细胞、免疫细胞及邻近的神经元分泌组胺、前列腺素、P物质、5-羟色胺、缓激肽、白三烯、阿片样肽、类胰蛋白酶等致痒物质。上述物质通过G蛋白偶联受体、Toll样受体或白介素受体激活位于表皮与真皮交界处的游离无髓神经纤维,信号沿脊髓后角细胞的感觉神经元、对侧脊髓丘脑束、对侧丘脑传导,最终投射至初级躯体感觉皮层产生痒觉[12]。目前CKD-aP病理生理学机制理论主要有4种:毒素沉积、免疫系统失调、周围神经病变和阿片类物质紊乱(图1)。

图1 慢性肾脏病相关性瘙痒病理生理机制示意图[12]

毒素沉积理论认为皮肤及皮肤下组织毒素沉积是引起CKD-aP的主要病因。尿毒症毒素、钙、磷、镁、铝和维生素A均为潜在致痒毒素。该理论基于早期的观察性研究结果:CKD-aP与透析不充分、高钙、高磷和高甲状旁腺素水平有关。然而,随后的研究未证实上述因素与CKD-aP相关。DOPPS 5期研究显示钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)、单室尿素清除率、血液透析滤过与CKD-aP无相关性,而老龄、高C反应蛋白(CRP)、低血白蛋白和乙型、丙型肝炎与之密切相关[1]。但临床上确实有部分患者的瘙痒症状随着透析充分性改善和矿物质骨代谢异常纠正而改善,毒素沉积理论可部分解释CKD-aP病因。

免疫系统失调理论认为皮肤及全身微炎症状态可能会刺激皮肤瘙痒。CKD-aP患者CD4+Th1细胞过度活化,导致CRP、肿瘤坏死因子、白细胞介素2和6明显高于无瘙痒患者,临床抗炎治疗有效[13]。CKD-aP患者血嗜酸性粒细胞、肥大细胞,以及组胺和类胰蛋白酶等水平明显升高,存在过敏反应失调[14]。然而,CKD-aP不存在风团等组胺特异性皮肤变化,抗组胺治疗,瘙痒改善不明显。

周围神经病变理论认为透析患者普遍存在周围神经病变,进而周围神经病变可引起神经源性瘙痒。63.8%的CKD-aP患者同时存在深、浅感觉异常和不宁腿综合征等周围神经病变。末梢神经生长和数量增加,P物质表达增加,脊髓背角神经节的瞬时受体电位香草素受体1和瞬时受体阳离子通道A1表达上调,导致瘙痒神经通路中周围神经敏化,是周围神经病变理论的关键环节[15]。

阿片类物质通过脊髓背角突触后细胞膜上的阿片μ和κ受体相互作用共同调节瘙痒发生,μ受体激活后促进瘙痒形成,而κ受体激活抑制瘙痒。尿毒症患者内源性阿片类物质紊乱,血清β内啡肽/强啡肽比值升高导致机体皮肤细胞和免疫细胞的阿片μ受体过度激活[16]。临床应用μ受体拮抗剂和κ受体激动剂可有效改善CKD-aP症状,也证实阿片类物质紊乱在CKD-aP发生发展中起重要作用。

治疗现状和进展

CKD-aP的治疗率低,与患者知晓、报道不足,以及医务人员对疾病认识不够有关。DOPPS 5期研究[1]显示,17%CKD-aP患者未向医护人员报告瘙痒症状,69%医生低估了本透析中心CKD-aP患病率。分析CKD-aP报告和治疗不足的原因，可能与患者和医护人员对CKD-aP病因和治疗知识缺乏,对于瘙痒作为重要健康问题的认识不一致,而且在患者咨询过程中未能迅速评估有关[17]。

除肾移植可明确治愈CKD-aP外,其他措施仅能适当缓解瘙痒症状。部分CKD-aP患者瘙痒程度随着透析充分性提高、钙磷代谢紊乱纠正、甲状旁腺切除而改善,或通过口服活性炭或血液灌流增加毒素清除[18],也能适度改善症状。一项纳入90例CKD-aP患者的随机对照试验(RCT)显示[19],血液灌流可明显降低瘙痒程度,而血磷、PTH和CRP水平也明显下降,但灌流器HA330疗效优于HA130,提示血液灌流改善瘙痒,与中大分子毒素或蛋白结合毒素有效清除有关。医生在治疗CKD-aP时,将控制钙磷代谢、降低PTH和提高透析充分性作为最重要的治疗方法。接受治疗的CKD-aP患者中68%为局部外用药物,28%为口服药物,1%应用中波紫外线疗法和针灸治疗。而在医生处方的抗瘙痒药物中,一线抗瘙痒药物中口服抗组胺药占57%、外用抗组胺药占23%、外用激素占9%,加巴喷丁仅为5%[1]。因此,医务人员需要关注CKD-aP药物治疗方面的进展。

CKD-aP患者皮肤干燥症发生率高[5],可加重瘙痒。不含香精及添加剂的皮肤润滑剂可提高皮肤角质层的水合作用,防治水分蒸发,改善皮肤瘙痒症状。一项多中心、双盲、随机对照研究[20],中～重度CKD-aP患者,随机分配至含15%甘油和10%石蜡的水包油乳剂和单纯水包油乳剂,其瘙痒严重程度分别降低73%和44%。鉴于皮肤润滑剂副作用低,可作为CKD-aP患者治疗首选,若瘙痒持续存在,应考虑其他治疗方法。

组胺受体拮抗剂(如苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪)治疗CKD-aP的效果不尽人意,不良反应较多,尤其在老年患者中更明显,而且目前为止缺乏足够的临床证据。在小样本研究中,肥大细胞稳定剂(如色甘酸钠,硫酸锌、酮替芬)对CKD-aP有改善作用,需进一步研究证实。

加巴喷丁和普瑞巴林可通过钝化周围C类感觉纤维神经传递以治疗CKD-aP。近期一项Meta分析提示[21],HD治疗后服用100～300 mg加巴喷丁可显著改善瘙痒。一项纳入188例CKD-aP患者的RCT研究[22],随机分至普瑞巴林(PD患者75 mg、2次/周,HD患者75 mg透析治疗后)、昂丹司琼(8 mg/d)和安慰剂组治疗12周,仅普瑞巴林可改善瘙痒症状。一项队列研究纳入71例CKD-aP患者(63%的患者抗组胺药治疗无效)[23],透析后或每日服用加巴喷丁100 mg,47例(66%)患者瘙痒缓解;16例不能耐受加巴喷丁者切换为普瑞巴林透析后或每日服用25 mg,13例(81%)瘙痒改善,表明普瑞巴林治疗CKD-aP有效且耐受性良好。然而,加巴喷丁和普瑞巴林主要通过肾脏排泄,HD患者易发生不良反应,临床应用更需谨慎。一项回顾性队列研究[24],纳入140 899例HD患者,26 916例(19%)加巴喷丁和5 829例(4%)普瑞巴林,其中5%用于治疗CKD-aP;加巴喷丁>300 mg/d患者发生精神状态改变、跌倒和骨折的风险分别增加50%、55%和38%,即使是100～300 mg/d的正常剂量,也同样存在较高的风险;普瑞巴林剂量>100 mg/d的精神状态改变、跌倒和骨折风险亦分别高达46%、68%和38%。

一项对比非选择性阿片受体拮抗剂纳曲酮和氯雷他定研究发现[25],纳曲酮仅对部分CKD-aP患者有效,且不良事件较多,纳曲酮仅能作为CKD-aP治疗的二线用药。κ阿片受体激动剂及部分μ阿片受体拮抗剂纳布啡可改善HD患者CKD-aP[26],纳布啡120 mg可显著减轻瘙痒症状,而纳布啡60 mg与安慰剂在止痒方面无差异。高选择性κ阿片受体激动剂纳呋拉啡在日本用于治疗HD和PD患者CKD-aP,能够明显减轻CKD-aP患者瘙痒程度、搔抓范围,并改善睡眠障碍[27]。一项纳入337例CKD-aP患者的RCT研究,按1∶1∶1随机分配至纳呋拉啡2.5 μg和5 μg及安慰剂组,两种剂量的纳呋拉啡均能显著改善瘙痒症状,并存在剂量依赖效应[28]。

外周选择性的κ阿片受体激动剂Difelikefalin,通过激活周围神经和免疫细胞κ阿片受体发挥止痒作用,对中枢神经系统影响小,可显著改善HD患者尿毒症皮肤瘙痒,并改善瘙痒相关生活质量[29]。Difelikefalin起效迅速,在整个治疗干预期内持续有效,而且未观察到幻觉、欣快感或烦躁等不良事件,停药期间无药物依赖现象,最常见不良反应有腹泻、头晕和呕吐。

此外,γ亚麻酸是一种必需脂肪酸,在体内代谢为具有抗炎活性的前列腺素前体物质。2.2%的γ亚麻酸乳膏或富含γ亚麻酸的月见草油均可显著改善CKD-aP[30]。他克莫司乳膏是一种外用的钙调神经磷酸酶抑制剂,可抑制Th1细胞分化,抑制IL-2产生。小样本研究显示他克莫司可减轻瘙痒症状。而在一项双盲RCT研究显示[31],0.1%他克莫司乳膏虽然可显著改善CKD-aP瘙痒程度,但其效果与安慰剂类似,均降低约80%。鉴于动物实验中使用他克莫司乳膏增加皮肤癌患病风险,故不建议长期使用。

小结:CKD-aP的发病机制尚不完全清楚,随着透析技术的不断进步,其发病率较前明显下降,但缺乏有效的评估量表和治疗手段。新型阿片受体类药物可有效改善瘙痒症状,可能是未来治疗CKD-aP的优选方案。随着对CKD-aP病理生理机制的研究和生物医学的发展,我们期待更有效的治疗手段。