老年四肢脂肪肉瘤患者术后生存特征分析——基于SEER数据库的回顾性研究

张希，杨嘉豪，王丹

（郑州大学第一附属医院 骨科，河南 郑州 450052）

脂肪肉瘤约占软组织肉瘤的20%，是最常见的软组织肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）类型［1］。根据世界卫生组织（world health organization，WHO）分类标准，脂肪肉瘤分为4种亚型，即去分化型脂肪肉瘤、黏液性脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤和高分化型／非典型性脂肪肉瘤［2］。脂肪肉瘤起源于恶性转化的脂肪细胞，可发生在任何部位，但通常发生在腹膜后和四肢［3-5］。四肢脂肪肉瘤占四肢软组织肉瘤的25%，预后比其他部位的脂肪肉瘤好［6-7］。目前，手术切除仍是治疗四肢脂肪肉瘤的主要方法［8］。然而，由于肿瘤的远处转移或组织学恶性程度高，原发肿瘤切除后患者的总生存期（overall survival，OS）并不理想，通常要结合其他治疗，如辅助放疗甚至化疗［9-10］。有研究报道称，年龄是脂肪肉瘤的独立预后因素，且老年患者的生存期更短［4，11-12］。现国内外已有不少研究报道了脂肪肉瘤或者四肢脂肪肉瘤患者的生存预后［5，11］，但缺乏四肢脂肪肉瘤术后患者预后影响因素的相关研究。因此，本研究进一步考虑了四肢脂肪肉瘤的临床特点，并将研究对象限定为原发肿瘤切除术后的老年患者，使本研究更具实用性，同时从监测、流行病学和结果（surveillance，epidemiology and end results，SEER）数据库收集了18个不同地区的癌症登记处的数据，约占美国人口的28%［13］，具有样本量大、时间跨度大及数据公开等优点。本研究基于该数据库分析总结了老年四肢脂肪肉瘤患者术后的临床特征，探讨预后相关因素以便协助临床医生实施针对性干预。

1 研究对象与方法

1.1 数据收集根据《国际肿瘤疾病分类》第三版组织学编码8850／3、8851／3、8852／3、8853／3、8854／3、8855／3、8858／3提 取SEER 数 据 库（版 本8.3.9）2004—2015年登记的所有脂肪肉瘤患者的完整数据。纳入标准：（1）原发性肿瘤；（2）肿瘤部位在四肢；（3）诊断时年龄≥60岁；（4）进行了原发性肿瘤切除术；（5）随访数据完整，死亡原因已知。排除标准：（1）性别、年龄、肿瘤分级、肿瘤分期、肿瘤大小、组织学类型、诊断时婚姻状况、随访时间或死亡原因不明；（2）存活时间短于1个月。共筛选出505例患者，纳入研究的变量有年龄、性别、种族、婚姻状态、原发部位、肢体侧别、组织学类型、肿瘤大小、肿瘤分级、肿瘤分期、是否化疗及放疗。OS定义为患者从确诊到任何原因导致死亡的时间。

1.2 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件和R 4.3.0软件进行统计分析和图形绘制。连续变量年龄和肿瘤直径大小通过X-title软件（美国耶鲁大学）获得最佳截断值，计数资料以频数（n）和构成比（%）表示。以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Cox风险比例模型进行单因素和多因素分析，将单因素分析中P＜0.05的因素纳入多变量分析，双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存特征共筛选出505例患者。其中完全数据有216例，删失数据有289例，患者5 a总生存率为61.2%，中位生存期为73.0个月，其中去分化型和多形性脂肪肉瘤中位生存期分别为38.9个月和54.2个月；肿瘤分级Ⅲ级和Ⅳ级的中位生存期为60.0个月和39.5个月；肿瘤分期为远处转移的中位生存期为24.0个月，其Kaplan-Meier生存曲线见图1。

图1 老年四肢脂肪肉瘤患者术后Kaplan-Meier生存曲线图

2.2 单因素和多因素分析单因素Cox分析显示，年龄、性别、组织学类型、婚姻状况、分级、分期、化疗和放疗与老年四肢脂肪肉瘤患者原发肿瘤切除后OS密切相关（P＜0.05），种族、原发部位、肢体侧别和肿瘤大小并非影响OS的因素（P＞0.05）。将单因素分析中与OS相关的指标进一步纳入多因素Cox分析，结果显示，年龄大、男性、组织学类型为去分化型和多形性脂肪肉瘤、分级为Ⅳ级和分期为远处转移是老年四肢脂肪肉瘤患者术后OS的独立危险因素（P＜0.05）。见表1。

表1 影响四肢脂肪肉瘤术后老年患者生存的Cox回归分析［n（%）］

3 讨论

脂肪肉瘤往往表现为不断增长的无痛性肿块，磁共振成像可用于区分脂肪肉瘤的亚型，并协助观察其生长程度［14-15］。临床对于肢体脂肪肉瘤患者多采取手术切除的治疗方法，手术是治疗该病不可或缺的步骤。直至20世纪70年代，截肢一直是主要的治疗方法，与单纯的局部切除相比，截肢复发率较低，但残疾率较高［16］。目前，四肢脂肪肉瘤的主流治疗手段是术前放疗加广泛切除肿块［10］。然而，该疾病术后患者的生存状况仍需进一步研究，尤其在好发且身体耐受力差的老年人群中。

本研究Kaplan-Meier曲线显示，60～69岁、70～79岁和≥80岁患者的生存趋势差异明显，且随着年龄的增加，预后越来越差。已有研究表明，年龄与各种癌症的生存预后有关［16-18］。老年患者的预后不佳可能是与高龄宿主免疫力下降、肿瘤抑制基因缺陷或与衰老相关的DNA修复能力下降相关［19］。此外，有研究分析显示，男性患者的预后比女性患者差［11］，与之前关于软组织肉瘤的报道结论［20］一致。针对此现象，考虑不同性别的患者，其肿瘤有着不同的生物学行为，从而导致生存差异，这需要在后期进一步深入研究。

对于四肢软组织肉瘤，肿瘤直径大是患者预后的一个不良指标［4，20-23］。然而，本研究将四肢脂肪肉瘤大小分为＜10 cm和≥10 cm，并未发现肿瘤直径大的患者生存率较差。因此，对于接受原发肿瘤手术切除的老年患者，术前肿瘤大小对最终的OS影响不大。多因素回归分析显示，肿瘤分级和分期都是影响患者术后OS的重要因素。有研究显示，高分级肿瘤患者的术后死亡风险更高是因为高分级肿瘤有着较高的转移风险，而肿瘤术后局部复发情况与肿瘤的分级并无太大关系，更多与手术方式有关［20，24-25］。因此，在临床实践中，通常采用新辅助放疗或化疗等综合疗法来处理高分级脂肪肉瘤，以减少远处转移的概率，进而降低死亡风险［9］。此外，分期为局部（淋巴结阴性）和区域（淋巴结阳性）两个肿瘤阶段的生存趋势差异不大，这与大多数软组织肉瘤相似，而且有文献报道，与淋巴结转移相比，脂肪肉瘤更容易发生血液学转移［11，26］，这或许是造成患者生存差异不明显的原因。

一项关于黏液性脂肪肉瘤术后的研究报告称，原发部位位于下肢的患者预后较差，但并不是一个独立的风险因素［21］。本研究中，不同位置脂肪肉瘤患者之间无明显的生存差异，但是下肢的发病率更高，这对于下肢软组织肿块的诊断具有一定的临床意义。肿瘤组织学类型与生存预后息息相关，Kaplan-Meier曲线显示，高分化型脂肪肉瘤和黏液性脂肪肉瘤的生存趋势相对较好，而多形性脂肪肉瘤和去分化型脂肪肉瘤的预后较差。Arvinius等［27］和Mavrogenis等［28］研究发现，高分化型和黏液性脂肪肉瘤在手术切除后虽有一定的局部复发率，但随访很少发现转移或去分化现象。去分化型脂肪肉瘤分化程度低，侵袭性最强，极易浸润肿瘤周围正常组织。对于多形性脂肪肉瘤，有研究报道其局部复发和远处转移率高达30% ～35%，对目前几乎所有的治疗方法都不敏感［29］。

目前临床医生的共识是以术前辅助放疗和手术切除相结合的方式治疗肢体脂肪肉瘤，但术后仍有局部复发和转移的风险［10，20］。鉴于此，辅助化疗的应用越来越多，特别是对化疗高度敏感的黏液性脂肪肉瘤［30-31］。然而，值得考虑的是，化疗在降低术后转移率的同时，也给老年人群带来了不可避免的毒性，而且目前还不清楚化疗是否能延长OS［10，32-33］。本研究Cox单因素分析显示，放疗和化疗与OS相关，但在Cox多因素分析中未发现与患者预后有明显关联。由于很多信息是未知且不可控的，未来需要更完整的数据来进一步研究放疗和化疗对生存率的影响。

本研究基于大样本数据分析了老年四肢脂肪肉瘤患者术后的生存特征和预后影响因素，可协助临床医生进行诊疗。但本研究还具有以下局限性。首先，本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚，需要更多前瞻性研究进一步分析佐证。其次，数据库的单一性可能影响本研究结论的准确性，需要更多数据库横向对比分析进一步提升结论的准确度。最后，考虑到SEER数据库中缺乏对肿瘤深度、转移部位的记录以及对放疗、化疗和手术方法的详细描述，未来的研究应尝试纳入这些因素。

综上，年龄大、男性、去分化型和多形性脂肪肉瘤、分级为Ⅳ级和分期为远处转移是老年四肢脂肪肉瘤患者术后死亡的独立危险因素。本研究提供的数据可以帮助临床医生更好地了解老年四肢脂肪肉瘤患者术后的生存特征及预后，也为临床医生提供适当的治疗建议。