SGLT-2抑制剂对2型糖尿病患者心功能及左室质量影响的Meta分析

崔敏，赵倩，陈还珍

心力衰竭（心衰）是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征。目前认为心衰是慢性、自发进展性疾病，神经内分泌系统激活导致的心肌重构是引起心衰发生和发展的关键因素。心肌重构起初可以对心功能产生部分代偿，但随着心肌重构的进展，心功能逐渐由代偿向失代偿转变，进而出现明显的症状和体征。

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂是一类新型降糖药物，有独特的非胰岛素依赖型降糖机制，可抑制肾脏近端小管SGLT-2对葡萄糖的重吸收而降低血糖。研究表明，对于心血管疾病合并2型糖尿病的患者，SGLT-2抑制剂可降低心衰住院相对风险[1-3]。DAPA-HF研究[4]显示，无论患者有无糖尿病，达格列净SGLT-2抑制剂可降低因心衰住院和因心衰急诊就诊的发生率。EMPEROR-Reduce研究[5]显示，与安慰剂相比，恩格列净也是SGLT-2抑制剂，可降低患者因心血管死亡或心衰住院风险，与是否合并糖尿病无关。目前，SGLT-2抑制剂降低患者心力衰竭风险的潜在机制尚不完全清楚。此外，目前关于SGLT-2抑制剂对心功能及左室质量影响的研究较少，研究结果尚存在争议。因此，本文将就这一问题进行Meta分析，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准：①研究类型：随机对照研究、队列研究、病例对照研究；②研究对象：年龄≥18岁，既往诊断为2型糖尿病的患者；③干预措施：实验组为常规治疗基础上加用1种SGLT-2抑制剂治疗，包括达格列净、恩格列净、卡格列净、Tofogliflozin等，对照组为常规治疗基础上加用安慰剂或使用其他降糖药物；④结局指标：左室射血分数（LVEF）、左室舒末容积（LVEDV）、左室收末容积（LVESV）、左室质量（LVM）、舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值（e/e'）的变化。排除标准：①纳入患者合并严重肝、肾功能不全等增加近期死亡风险的疾病；②研究数据不完整或明显有误的研究；③重复发表的研究；④非中英文文献；⑤低质量文献。

1.2 文献检索计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库查找有关的研究，检索时间至2020年8月1日，检索采取主题词与自由词相结合的方式。英文检索策略包括：SGLT-2、sodium glucose cotransporter 2、empagliflozin、canagliflozin、dapagliflozin、cardiac、cardiac failure、heart failure、diastolic、systolic、left ventricular。中文检索策略包括：SGLT-2抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂、心功能、心力衰竭。

1.3 数据提取与质量评价两位评价员独立阅读所有检索文献，按照纳入和排除标准对文献进行筛选。如有分歧，通过讨论或由第3位评价员参与确定。对符合纳入标准的试验提取数据，主要包括：第一作者、发表时间、国别或地区、研究类型、样本量、治疗方式、受试者信息(性别、年龄、既往史、肾小球滤过率、糖化血红蛋白)、随访时间、基线及结局LVEF、LVEDV、LVESV、LVM、e/e'。依据Cochrane collaboration's tool[6]对随机对照研究进行评价，评价内容包括随机化法、分配隐藏、盲法、不完全数据、选择偏倚等。采用纽卡斯尔渥太华量表（NOS）质量评分法对队列研究、病例对照研究进行评价。评价内容包括选择、可比性和结局，总分为9分，≥6分为高质量。

1.4 统计学方法采用Revman 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差MD为效应指标，计数资料采用RR为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。采用χ2检验（检验水准设为α=0.1），并结合I2判断纳入研究结果间的异质性的大小。当P＞0.1或I2＜50%时表示各研究间无明显统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；当P＜0.1或I2＞50%时，提示各研究间存在统计学异质性，则在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。对存在明显临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析。敏感度分析采用逐一排除法，逐一排除文献直到异质性出现显著降低。若排除相关文献后，Meta分析合成结果与排除前结果无差异，则证明原合成结果较为稳健。对于连续性变量，若相关文献只提供了中位数和取值范围的，按照Hozo等[7]的公式换算为平均数和标准差进行计算。Meta分析的检验水准为α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果检索出文献1902篇,经阅读文题及摘要后剔除符合排除标准或明显不符合纳入标准文献1491篇（图1），剔除重复文献374篇，初步筛选出文献37篇，认真阅读全文，排除不符合研究类型9篇，数据不全文献18篇，不同SGLT-2抑制剂之间比较2篇，筛选后最终纳入8篇研究[8-15]。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征共纳入6篇RCT研究，2篇队列研究，包括432例患者，其中SGLT-2抑制剂组219例，对照组213例。2项研究[8,10]研究对象为射血分数降低的心衰（HFrEF）患者，1项研究[13]研究对象均为左室肥厚患者。研究类型、国别或地区、样本量、治疗方式、受试者信息（性别、年龄、既往史、肾小球滤过率、糖化血红蛋白）、随访时间等患者基线资料详见表1。NOS质量评分法对队列研究进行评价，纳入的所有非随机对照研究均为高质量研究，其中1篇[14]研究评分为7分，1篇[15]研究评分为6分。根据Cochrane风险偏倚评估工具对随机对照研究进行质量评价。2项研究[9,10]报告了序列产生方式；2项研究[9,10]采用明确分配隐藏；6项研究[8-13]采用盲法；4项研究[10-13]采用意向性分析；其他偏倚的情况均未进行描述。

2.3 Meta分析结果本研究提取患者基线及结局LVEF、LVEDV、LVESV、LVM、e/e'值并对结局指标及基线指标的差值进行Meta分析，结果分析如下。

2.3.1 SGLT-2抑制剂组与对照组LVEF比较纳入6篇RCT研究，2篇队列研究，共425例患者检测了左室射血分数。随机效应模型分析结果显示，两组间左室射血分数无明显差异（MD=-0.52，95%CI：-2.19～1.14，P=0.54）。根据随访时间≤6个月进行亚组分析，结果显示，随访半年内（MD=-0.47，95%CI：-2.80～1.86，P=0.69）及随访1年（MD=-0.48，95%CI：-3.40～2.44，P=0.75）两组间左室射血分数均无明显差异（图2）。

图2 SGLT-2抑制剂组与对照组LVEF比较的森林图

2.3.2 SGLT-2抑制剂组与对照组LVEDV及LVESV比较共有4项随机对照研究，292例患者检测了LVEDV及LVESV。各项研究结果间异质性较低（P=0.56，I2=0%）及（P=0.16，I2=42%）。固定效应模型分析显示，两组间LVEDV（MD=0.19，95%CI：-3.68～4.06，P=0.92）LVESV（MD=-0.50，95%CI：-2.46～1.46，P=0.61）较基线变化值差异无统计学意义（图3～4）。

图3 SGLT-2抑制剂组与对照组LVEDV比较的森林图

图4 SGLT-2抑制剂组与对照组LVESV比较的森林图

2.3.3 SGLT-2抑制剂组与对照组e/e'比较纳入2项随机对照研究，1项队列研究共175例患者进行e/e'的比较。各项研究结果间异质性较低（P=0.08，I2=61%）。随机效应模型分析结果显示，两组间e/e'（MD=-0.81，95%CI：-2.35～0.74，P=0.31）较基线变化值差异无统计学意义（图5）。

图5 SGLT-2抑制剂组与对照组E/E’比较的森林图

2.3.4 SGLT-2抑制剂组与对照组LVM比较纳入2项随机对照研究，2项队列研究共223例患者进行LVM的比较。固定效应模型分析结果显示，SGLT-2抑制剂治疗后2型糖尿病患者左室质量较前下降，差异有统计学意义（MD=-2.92，95%CI：-4.83～-1.01，P=0.003），图6。

图6 SGLT-2抑制剂组与对照组LVM比较的森林图

2.3.4 Meta敏感性分析敏感度分析采用固定效应模型分析和随机效应模型分析比较的方法，结果表明两者结果接近，研究结果具有良好的稳定性。对LVEF研究行漏斗图分析，结果显示纳入资料所对应的点大致位于倒置漏斗的下方，且大致均分布于中线两侧，提示存在发表偏倚的可能性较小（图7）。

图7 Meta分析敏感性分析和发表偏倚的漏斗图

3 讨论

心衰是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下。SGLT-2抑制剂是一种通过增加尿糖排泄而发挥降糖作用的新型降糖药，对心衰的影响是多方面的。可能与利钠利尿、减少前负荷和后负荷、改善肾功能、抑制心脏钠氢交换等有关[16]。前负荷和后负荷的降低可减轻左室壁应力，改善心室重构。

关于SGLT-2抑制剂是否能改善心室重构，提高左室功能，目前研究较少，研究结果尚存在争议。Singh等[10]研究表明，达格列净不能改善糖尿病患者左室重构及心功能。Yurista等[17]研究表明，恩格列净对心肌梗死后左室功能障碍的非糖尿病大鼠的心功能和心脏重构有良好的影响，并显著改善心脏代谢和心脏ATP的产生。这可能与SGLT-2抑制剂明显降低炎症因子如NLRP3炎性小体、凋亡相关微粒蛋白ASC、白细胞介素IL-1β、白细胞介素IL-6等，从而抗炎和抗心肌纤维化有关[17]。因此，SGLT-2抑制剂对左室重构的作用尚需进行大规模临床研究验证。

本研究结果显示，SGLT-2抑制剂可降低2型糖尿病患者左室质量，这可能是SGLT-2抑制剂改善心功能的部分原因。LVM是心血管事件的一个强有力的独立预测因子。LVM与左室容积和左室壁厚度直接相关，在没有同时减少左室容积的情况下，LVM的减少反映了壁厚的减少。其确切机制有待阐明，可能与心肌细胞质量减少或间质含水量的变化等有关。此外，由于LVM与血压、心脏负荷、肥胖、胰岛素抵抗等有关，因此SGLT-2抑制剂还可能通过降低收缩压、利钠利尿降低前负荷、降低体重、改善胰岛细胞功能和胰岛素敏感性等作用降低LVM[13]。

左心室肥厚（LVH）是心力衰竭的主要特征之一。它可导致舒张功能障碍，增加充盈压力，引起左房扩张和心肌运动能力受损。本研究纳入的研究中有1项研究[13]患者基线均为LVH患者，研究结果显示出达格列净对LVH潜在的改善作用，其机制可能包括降压、利尿、降低内脏及皮下脂肪组织进而发挥抗炎作用、对心肌细胞及微血管内皮细胞直接作用等。因相关研究数量较少，SGLT-2抑制剂降低LVM的作用是否与LVH有关仍需更多临床研究。

此外研究结果显示，尚未发现SGLT-2抑制剂可改善患者左室收缩及舒张功能。其中有2项研究[8,10]研究对象为HFrEF患者，研究结果未显示出对HFrEF患者心功能的改善。根据随访时间对患者LVEF进行亚组分析，结果显示，随访半年内及随访1年两组间LVEF均无明显差异。但尚不能排除更长期随访后SGLT-2抑制剂会对左室收缩及舒张功能产生有益影响。本研究的局限性在于各项研究虽均以SGLT-2抑制剂为实验组，但药物种类、剂量不完全相同，纳入患者群体基线特征存在差异，对照组所用降糖药物也略有不同，影响了研究的同质性和总体质量。由于目前开展的相关研究不足，因而纳入的样本量较少，随访时间较短，且未进行更多的相关指标的分析，对研究结果可能产生影响。

综上所述，SGLT-2抑制剂治疗后2型糖尿病患者LVM较前下降，但是在1年随访期内尚未发现SGLT-2抑制剂可改善患者左室收缩及舒张功能。本研究纳入的研究样本量较小，随访时间较短，此外，尚不能确定大于1年随访期时SGLT-2抑制剂是否可对左室收缩及舒张功能产生有益影响。因而有必要进一步开展长期，多中心、大样本的RCT验证。