苯类有机物与羟基自由基的反应速率常数预测模型研究*

付 瑾，马 羚，焦 龙

(西安石油大学化学化工学院，陕西 西安 710065)

1 概况

苯类有机物是地下水环境中常见的污染物。地下环境中的苯类有机物以非水相液体(NAPL)的形态污染土壤、含水层和地下水。残渣可持续残留数十年甚至数百年，长期污染地下环境，分解过程的中间产物也对环境造成二次污染。苯类污染物的主要来源是石油生产、使用、储存和运输过程中造成的石油泄漏和渗透。地下水环境油污事故时有发生，特别是在快速发展的产油国，此类污染问题尤为严重。

近年来，许多氧化剂(如羟基自由基(·OH)、臭氧和硝酸盐自由基)已被用于降解环境中的有机物，有机污染物与·OH的反应是去除环境中有机污染物的最重要途径[1-2]。苯类有机物与·OH的反应速率常数(kOH)是大气中有机化合物的重要参数，是评价环境持久性和生态风险性的重要指标[3]。通过实验方法获得kOH成本高、费时费力，难以满足化学物质生态风险评估的需要。因此，亟需建立一种能够高效预测有机化合物的kOH的理论方法。

定量构效关系(QSAR)是在一个已知化合物的分子结构和生物活性之间建立一个数学模型，然后预测该系列中一个未知化合物的生物活性。该技术已成功地应用于预测有机化合物的各种反应(如与·OH、硝基和臭氧的反应)的动力学速率常数。目前，QSAR广泛应用于药物设计[4-8]、化合物的化学物理性质研究[9-12]、反应机理[13-18]、环境中化学物质暴露水平和生物活性评价[19-20]评价等领域。三维定量构效关系(3D-QSAR)通过分子三维空间构型计算各种场的作用以建立QSAR模型，操作简单，一般模型预测准确度更高，且更为稳定。本研究采用3D-QSAR中比较分子场分析(CoMFA)方法，对苯类有机物的44种化合物建立其kOH的QSAR模型，分析了苯类有机物的分子结构对其kOH值的影响。

2 实验与方法

2.1 数据集

44个化合物的数据列于表1。采用SYBYL-X 2.0(Tripos, U.S)分子模拟软件构建全部的分子模型及建立QSAR模型，通过留一交叉验证和外部测试集验证，评估模型的预测能力。将44种化合物随机分为两组：第Ⅰ组中含37种化合物，第Ⅱ组中含7种化合物(第Ⅱ组在表1中用“*”标记)。用均方根相对误差(RMSRE)、交叉验证均方根误差(RMSECV)、预测均方根误差(RMSEP)来评价模型的预测能力，其定义分别见式(1)～(3)[21]。

表1 kOH的实验值和预测值

(1)

(2)

(3)

表1(续)

2.2 分子构建与结构优化

所有对CoMFA的分子建模和计算都是由SYBYL-X 2.0 (Tripos, U.S.)软件进行。在SYBYL软件里构建44个分子结构模型，采用Gasteiger-Huckel来计算原子电荷，通过Tripos标准分子力场进行分子结构优化，能量梯度收敛值RMS设为 0.0209 kJ·mol-1·A-1，最大迭代次数设为1000次，其余均采用默认值。

2.3 CoMFA模型构建

CoMFA是将立体场和静电场建立在分子周围的三维的网格上，对于每个网格点，计算了分子与已定义探针之间的相互作用能。CoMFA模型由sp3杂化的C+原子作为探针，并设定其临界值在 125.58 kJ·mol-1。当x、y和z轴的三维网格间距为2A时，Lennard-Jones公式和库仑函数用于计算的空间场和静电场的作用能。最后进行偏最小二乘法分析，先用交叉验证方法检验所得模型的预测能力，得到最佳主成分数(N)和交叉验证系数平方(q2)，再进行非交叉验证得到非交叉验证相关系数平方(R2)和Fisher统计量(F)、估计标准偏差(SEE)，并用这些数据作为判断回归模型预测能力的依据，以三维等势图显示[21-22]。

3 结果与讨论

3.1 CoMFA模型结果分析

以第I组化合物为训练集建立CoMFA模型，该模型的最佳主成分值为2，q2=0.885，R2为0.935，SEE为0.070，F值为244.967。用所建立的模型预测第II组化合物的kOH数值，预测结果见表1。第II组kOH数值的预测RMSRE为0.3911，RMSEP为0.0382，预测值与实验值之间的回归方程为y=0.9622x+0.3589(y表示预测值，x表示实验值)，相关系数为0.9688。如表1所示，化合物的kOH数值预测值和实验值基本一致。用第I组完成留一交叉验证，依次预测第I组中37个样品的kOH数值。预测结果如表1所示，第I组化合物kOH数值的预测RMSRE为0.6860，RMSECV为0.0669，预测值与实验值之间的回归方程为y=0.9338x+0.6465(y表示预测值，x表示实验值)，相关系数为0.9671。实验值与预测值数点图见图1。两种验证结果说明所建立的CoMFA模型合理，具有预测能力。

图1 实验值与预测值散点图

分子之间的重叠范围影响CoMFA模型的构建，分别尝试用不同化合物为模板利用Align Database板块进行分子叠合，结果表明，44号化合物(2-Naphthol)的叠合效果最好。因此，选取最活跃的44号分子作为模板对第I组化合物进行分子叠合，叠合结果如图2所示。

图2 分子共同骨架的叠合图

图3为CoMFA模型中模板分子的立体场和静电场的三维等势图。在立体场等势图中，绿色区域表示分子活性会随着空间位阻的上升而提高，黄色区域表示空间位阻的降低有助于分子活性的提高；此外，静电场等势图中，红色区域表示引入带负电荷的取代基有利于提高分子活性，蓝色区域表示引入带正电荷的取代基有利于提高化合物的活性。从等视图可见，在44号分子的2号·OH取代位、6、7取代位的位置附近显示为黄色区域，表示该基团使kOH值减小；从静电场等势图可见，分子的两个苯环连接的附近为红色区域，表示该区域添加负电荷能够减小化合物的kOH值。

Steric field Electrostatic field图3 CoMFA模型的三维等势图

4 结论

本研究采用CoMFA方法对44个苯类化合物进行研究，生成3D-QSAR模型。CoMFA分析结果显示，交叉验证系数q2值为0.885。交叉验证系数q2接近于1，说明所有化合物都具有相似的相关性，所建立的模型的稳定性会更好。这些统计参数表明，所建立的模型具有可靠、良好的内外预测能力，该模型有望作为预测苯类有机物kOH值的计算工具。