Treg、Th17细胞及免疫平衡在肺纤维化中的作用

焦欢 李龙

肺纤维化(pulmonary fibrosis)是一种进行性且致命的慢性疾病，发病机制尚未明确阐明。发病率、病死率逐年增高，病因复杂，感染、接触粉尘、药物、射线、吸烟、遗传因素都与肺纤维化相关。特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)是最常见的肺纤维化类型，目前缺乏有效的治疗药物和方法，肺纤维化患者出现呼吸衰竭后，病情常呈进行性进展，预后极差。慢性炎性反应和不适当的纤维增生修复是肺纤维化的重要原因和病理过程[1]。免疫细胞中Th17细胞、调节性T细胞(Tregs)及Th17/Treg的平衡与肺纤维化的作用还没有被清楚地确定。本文从Treg细胞、Th17细胞及Th17/Treg平衡方面与肺纤维化的关系做一综述。

1 Treg细胞与肺纤维化

1.1 Treg细胞定义 T细胞根据生物学功能可分为Th1、Th2、Th17和Treg 4个亚型。Treg是一类具有免疫负性调节功能的T淋巴细胞亚群。转录因子Foxp3通过调控Treg细胞的发育和分化在机体免疫调节中起关键作用[2]。根据细胞来源不同，Treg细胞包括胸腺Treg细胞(nTreg)和外周Treg细胞(iTreg)，前者依赖胸腺中自身抗原、细胞因子和共刺激分子的刺激；后者是通过外周细胞因子的作用从幼稚T细胞分化而来的。根据细胞表型和功能的不同，Treg细胞分为三种亚型:CD45RA-CD25+激活型Tregs、CD45RA+CD25+静止型Tregs和CD45RA-CD25+分泌型Tregs，激活和静息Tregs具有免疫抑制功能，分泌少量细胞因子，然而分泌型Tregs分泌细胞因子较多。有研究发现肺纤维化组外周血Tregs总数与健康对照组相同，但肺纤维化组静息Tregs比例明显降低，活化Tregs的比例增加，而分泌Tregs的比例没有变化，这些结果表明，不同的Treg亚型可能在肺纤维化中发挥不同的作用，但目前对肺纤维化的研究基本上是针对Treg细胞整体[3]。

1.3 Treg细胞在肺纤维化发展中的作用 肺纤维化的发病机制尚未清楚，肺损伤后的长期慢性炎性反应和不适当的修复过程是肺纤维化的重要原因和病理过程。肺纤维化早期以弥漫性纤维化肺泡炎为主要特征，随后正常肺组织被成纤维细胞的病理性增生替代，细胞外基质沉积和肺泡破裂的主要原因是增殖、迁移的成纤维细胞和成纤维细胞灶的积聚[5]。多数肺纤维化疾病中存在着一个或多个阶段调节障碍，慢性炎症可以打破细胞因子、趋化因子和生长因子之间的平衡，除此之外，可能产生过多的促纤维化细胞因子。机体的内源性调节机制失衡，是导致正常愈合反应转化为病理性纤维化的重要原因。自身免疫和炎性反应在纤维化发展过程中发挥着重要作用，Treg细胞作为机体免疫细胞的一种重要类型，在抑制炎性反应和促进肺组织修复方面发挥着不可替代的作用。一方面，Treg细胞可以通过分泌血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子-β(TGF-β)等相关因子，和促进上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)等来促进肺纤维化的进展。另一方面，Treg细胞可以通过促进上皮细胞损伤的修复，抑制成纤维细胞的积聚，抑制相关促炎因子和促炎细胞的产生和功能来抑制肺纤维化的进展[6]。

1.4 Treg细胞的促进肺纤维化机制

1.4.1 Treg细胞分泌PDGF：PDGF是一种可以调节肺成纤维细胞分裂和增殖的生长因子，参与肺组织中胶原的合成和降解。PDGF通过诱导成纤维细胞的增殖和募集促进肺纤维化，TGF-β通过刺激细胞外基质合成和成纤维细胞形态的转化促进肺纤维化，两者具有协同作用。有研究发现，Treg细胞通过TGF-β自分泌信号通路表达PDGF，其直接刺激体外成纤维细胞增殖，增加肺胶原沉积，促进肺纤维化的发展[7]。甲磺酸伊马替尼是PDGF-B/TGF-β信号通路的抑制剂，可直接消除Treg细胞的促纤维化作用。Treg细胞产生PDGF后在肺组织继续调节炎性反应，此外，Treg细胞可以触发肺纤维化发展，如何调节Treg细胞与相关生长因子的关系可能成为肺纤维化新的治疗靶点。

1.4.2 Treg细胞分泌TGF-β：TGF-β是Treg分泌的一种常见的炎性细胞因子，TGF-β在肺纤维化的形成和发展中起重要作用。TGF-β通过直接促进成纤维细胞中胶原蛋白的产生而具有较强的促纤维化作用，TGF-β通过TGF-β/Smad等多种信号通路加速成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，促进EMT，抑制细胞外基质的降解从而起到促纤维化的作用[8]。这些信号通路包括TGF-β-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、核因子-κB(NF-κB)和磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(PI3K/Akt)等信号通路。此外，PDGF-B和TGF-β在促进肺纤维化方面具有协同作用[9]。

1.4.3 Treg细胞促进上皮-间质转化：异常的免疫系统和成纤维细胞活化、过度的细胞外基质沉积和不可逆纤维化改变是肺纤维化的重要病理机制，EMT是成纤维细胞的重要来源之一，此外，成纤维细胞还可以来源于原发病灶中成纤维细胞的扩张和骨髓中产生的循环纤维细胞。减少肺成纤维细胞的数量对抑制肺纤维化具有重要意义。熊珊珊[10]观察到，以抗CD25抗体治疗时，有效消除Treg细胞，放射性肺纤维化的发展显著减少；同样，暴露于体内辐射的肺上皮细胞中EMT和β-连环蛋白的积累减少。Wnt/β-连环蛋白信号通路在组织纤维化中的作用已经得到证实，β-连环蛋白是信号通路的核心成分。EMT是Treg细胞在肺纤维化中发挥作用的重要途径之一，当β-连环蛋白被β-连环蛋白短干扰RNA(siRNA)沉默时，EMT被部分抑制，表明Treg细胞可能通过β-连环蛋白促进上皮细胞的EMT过程从而加速辐射诱导的肺纤维化[11]。

1.4.4 Treg细胞影响其他的T细胞亚群：Treg细胞可以通过与T细胞亚群相互作用来促进肺纤维化的发展：①Treg细胞可以降低T细胞亚群的过度活性，在二氧化硅诱导的肺纤维化小鼠模型中，Treg细胞的耗竭促进Th1向Th2转化[12]。晚期Treg细胞的耗竭与Th2细胞数量的显著增加有关，从而证实Treg细胞介导的抑制作用缺乏导致了纤维化增强。②有研究表明，Treg细胞可以通过免疫调节Th17细胞等其他T细胞亚群来促进肺纤维化[13]。这表明Treg细胞可能成为肺纤维化的潜在治疗靶点。

1.5 Treg细胞的抑制肺纤维化机制

1.5.1 Treg细胞促进肺损伤后肺泡上皮细胞增殖：肺纤维化是由肺损伤后不当修复引起的，有研究表明，当Treg细胞耗尽时，肺泡上皮细胞增殖减少，肺损伤恢复延迟[14]。Treg细胞在促进肺损伤后恢复的功能与CD103相关，CD103是一种主要在上皮部位的整合素，相应抗体阻断CD103可显著降低损伤后Treg细胞的数量和上皮细胞的增殖速度。研究证实，在非炎症模型中Foxp3+Treg细胞也具有促进上皮细胞增殖的作用，及时有效的组织修复可以避免肺纤维化[14]。

1.5.2 Treg细胞抑制肺成纤维细胞的募集：成纤维细胞的异常积聚和数量过多是肺纤维化的重要病理机制，减少成纤维细胞的数量或抑制其功能可以显著改善肺纤维化，肺纤维化患者肺组织中趋化因子CXCL12的含量高于无间质性肺炎的健康供体。现有研究表明，CXCL12/CXCR4轴通过参与CXCR4 +骨髓来源的纤维细胞向肺的募集，有助于肺纤维化，而 Treg细胞可以通过抑制肺上皮细胞CXCL12的产生、减少成纤维细胞的募集来预防肺纤维化[15]。

1.5.3 Treg细胞减少FGF-9的数量：成纤维细胞生长因子-9(FGF-9)是一种最初在神经胶质细胞中发现的生长因子。有研究表明，由T区缺失引起的FGF-9局部水平的增强有利于纤维细胞分化、募集，此外，抗体介导的FGF-9中和减少TGF-β1诱导的纤维化和纤维细胞的积聚[16]。Treg细胞通过抑制FGF-9在一定程度上减轻TGF-β1诱导的纤维细胞积聚和肺纤维化。

1.5.4 Treg细胞抑制其他相关炎性介质的释放：肺纤维化的过程与炎症介质的介导或驱动相关，肺损伤后，炎症介质和巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞等免疫细胞聚集，参与肺纤维化的发病机制。Lo Re等[7]观察到Treg细胞缺陷小鼠的IL-4、IL-13、IFN-γ和IL-17A的产生增加，阻断这些T效应细胞可以显著改善肺纤维化。因此，当Treg细胞活性有限时，效应T淋巴细胞在肺纤维化中起着特别突出的作用[17]。

1.5.5 Treg细胞影响Th17细胞的数量和功能：Th17细胞通过募集中性粒细胞和其他相关细胞因子在炎性反应发展中发挥重要作用，能促进Th17极化的重要炎性因子包括TGF-β和IL-1β，有研究表明，Treg细胞可以调节TGF-β1和IL-1β，从而促进二氧化硅诱导的肺纤维化中Th17细胞的分化[18]。与Treg细胞相似，Th17在肺纤维化中的作用尚未完全阐明，免疫细胞之间的相互作用是广泛而复杂的。Th17细胞可以产生炎性因子IL-17，IL-17通过诱导相关炎性因子，促进病变部位中性粒细胞的积聚，促进炎性反应发展。Th17细胞的增加、IL-17表达水平的升高和肺纤维化的严重程度有关，抑制IL-17可以改善肺纤维化的发展[18]。

1.6 Treg细胞与肺纤维化的关系 尽管肺纤维化的发病机制仍不清楚，但是很多研究表明免疫稳态紊乱在肺纤维化的发病和进展中起着重要作用，Treg细胞是T细胞亚群，具有免疫抑制作用，维持免疫耐受和免疫反应稳态[19]。Treg细胞既可以干扰上游炎症事件，并通过抑制炎症和T辅助细胞反应间接减少纤维化的发展，也可以通过分泌最有效的促纤维化细胞因子，转化生长因子和血小板衍生生长因子而具有促纤维化功能。Treg细胞在肺纤维化中似乎具有相互冲突的作用，对此，许多学者提出了不同的解释，有学者认为这与Treg细胞表面抗原表达差异或其本身分泌因子的复杂作用有关[20]，有学者认为不同的Treg细胞亚型发挥不同的作用[21]，也有学者认为Treg细胞在肺纤维化早期和晚期发挥不同作用[22]。

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有动物实验发现，与未耗尽Treg细胞的小鼠相比，在纤维化早期阶段，Treg细胞的消耗与炎症细胞浸润减少、胶原沉积减少有关，而在晚期，Treg细胞减少的小鼠炎性反应增强，肺中的胶原沉积增强。该研究评估发现早期Treg细胞衰竭小鼠主要以Th17细胞为主，而晚期以Th2细胞占优势，此外，Th1细胞在早期或晚期Treg细胞耗竭的小鼠中数量也保持不变[23]。所以，在肺纤维化疾病的不同阶段，由Treg细胞调节的T细胞亚群是不同的，这可能解释了当Treg细胞在肺纤维化的早期或晚期耗尽时的不同结果。Treg细胞耗竭后Th2细胞数量的显著增加，Treg细胞可以抑制Th2细胞及其他T细胞亚群的过度活性，因此Treg细胞介导的抑制作用的缺乏有助于促进肺纤维化的发展。疾病晚期，Treg细胞耗尽的小鼠显示出增强的肺纤维化，这表明Treg细胞的抑制活性在慢性阶段是有益的。Treg细胞在早期阶段起着促纤维化发展的作用，而在疾病晚期抑制纤维化的发展[22]。因此在疾病的不同阶段可能需要不同的治疗策略。

2 Th17细胞与肺纤维化

2.1 Th17细胞定义 Th17谱系是一群不同于Treg、Th1及Th2的细胞亚群，在RORγt的转录调节下表达高水平的IL-17。Th17细胞的分化受多种细胞因子影响，其中促进其分化的细胞因子有TGF-β、IL-1、IL-6、IL-23和IL-21，而IFN-γ、IL-2、IL-4、Socs3等抑制其分化。此外，多种转录因子如碱性亮氨酸拉链转录因子ATF样(BATF)、Runt相关转录因子-1(Runt x1)、芳香烃受体(Ahr)、干扰素(IFN)调节因子-4(IRF4)、信号转导和转录激活因子-3(STAT3)和STAT5也参与Th17细胞分化[24]。Th17细胞是可塑性细胞，其分化受多种内外信号调节，Th17细胞可以转化为Th1细胞或Treg细胞，前者是以产生IFNγ为特征的促炎性CD4+T细胞，需要IL-12来分化，后者是表达转录因子Foxp3的CD4+T细胞，需要TGFβ才能分化。专业抗原呈递细胞(APCs)和特定细胞因子(TGF-β、IL-6、和IL-21)刺激启动Th17细胞从幼稚Th细胞的分化，然后IL-6-JAK-STAT3轴介导的转录因子RORγt和RORα上调，Th17细胞产生特征性细胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22，这些细胞因子在炎性反应中可以通过诱导趋化因子而招募中性粒细胞。因此TGF-β、IL-6、IL-21、RORγt的缺乏会影响Th17细胞的分化和其介导的免疫功能。细菌是触发Th17细胞分化的信号之一，感染或其他因素引起IL-6和TGFβ的增加可以导致Th17细胞被激活，进而促进炎性反应，根除细菌感染。Th17细胞可以介导炎性反应，并在功能上与Treg细胞相反[25]。

2.2 Th17细胞功能 Th17细胞通过分泌IL-17A、IL-6、IL-17F、IL-21和IL-22，参与机体防御反应和炎性反应的进展。可以产生IL-17和IL-21、IL-22是Th17细胞的特征，IL-17包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(即IL-25)和IL-17F。L-17A是IL-17家族中研究最广泛的成员，IL-17是一组具有高度保守的C端的蛋白质，C端含有半胱氨酸结折叠结构，L-17A在防御各种微生物病原体和炎性反应中起着重要作用。IL-17通过诱导其他促炎细胞因子如IL-6、TNF-α、和趋化因子积聚在病变组织从而促进炎性反应。IL-17还可通过表达维甲酸相关孤儿受体-γt(ROR-γt)激活和募集中性粒细胞、巨噬细胞，促进炎性细胞因子的产生，增强自身免疫细胞发生炎性反应。

2.3 Th17细胞与肺纤维化 肺纤维化与上皮细胞损伤、慢性炎症和间充质细胞产生细胞外基质有关，成纤维细胞分化为肌成纤维细胞并在成纤维细胞灶中增殖是肺纤维化发病机制的一个关键特征。Th17活性对维持肺纤维化外周肺微环境中胶原蛋白的表达至关重要，V型胶原可能通过Th17免疫反应调节肺重塑。Th17细胞分泌IL-17、IL-22等炎性因子，参与上皮向间充质的转化、肺成纤维细胞增殖和胶原合成从而促进肺纤维化的发生、发展。IL-22是IL-10家族成员，根据不同环境具有促炎或抗炎作用。研究表明IL-22与IL-17具有协同促进肺部炎症作用，此过程与基质金属蛋白酶的表达相关，当IL-17缺乏时，IL-22通过促使上皮细胞自噬，减少炎性反应并促进损伤上皮的修复，IL-17可通过以下信号通路作用于肺纤维化[26]。

2.3.1 MAPK信号通路：MAPK信号通路通过调节生长信号参与细胞的增值、分化和免疫，包括p38、氨基末端激酶(JNK)和细胞外信号调节激酶(ERK)。IL-17通过参与p38蛋白的磷酸化可促进肺纤维化进展。另外，IL-17激活p38后可通过促进IL-6、TNF-α等分泌促进炎症发展。ERK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞的增殖和分化，JNK信号通路与肺泡上皮细胞的凋亡有关，有研究表明，IL-17通过促进ERK和JNK的磷酸化可促进肺纤维化的发生发展[27]。

2.3.2 GSK3β信号通路：GSK3β是一种参与细胞生长和能量代谢的丝氨酸苏氨酸激酶，IL-17通过激活PI3K使GSK3β磷酸化失活，通过抑制GSK3β活性促进肺纤维化进展，Bcl-2是一种自噬相关蛋白，有研究表明，IL-17可以通过抑制Bcl-2的磷酸化及泛素化降解从而抑制自噬的活化，促进炎症发展[28]。因此，Th17细胞通过调节GSK3β信号通路在肺纤维化中起关键作用。

2.3.3 NF-κB信号通路：NF-κB是调控炎性反应的关键转录调节因子。当肺泡上皮细胞和肺成纤维细胞受到各种刺激时，与NF-κB结合的抑制性蛋白IKB磷酸化，促使解离的NF-κB激活从而促进TNF-α、IL-6等炎性因子释放，有研究发现，IL-17刺激肺泡上皮细胞和肺成纤维细胞后，TNF-α、IL-6等水平明显增加，而IL-17激活NF-κB信号通路可能与TNF-α、IL-6等的升高有关，从而加速肺纤维化的发展[29]。

3 Th17/Treg细胞免疫平衡

3.1 Th17与Treg细胞 Th17细胞与Treg细胞来源于一个共同的前体细胞(幼稚CD4+T细胞)，需要一个共同的肿瘤生长因子(TGF-β)信号进行初始分化。然而在细胞分化时相互制衡，发挥功能时相互拮抗，一定条件下还可相互转化。Treg细胞通过维持自身耐受性抑制自身免疫，而Th17细胞可以诱导和促进炎症发展，Th17/Treg平衡的打破往往使平衡偏向有促炎功能的Th17细胞[31]。幼稚CD4+T细胞亚群具有可塑性，即受到不同细胞因子的刺激可以变成其他亚群，TGF-β可以介导Th17细胞和Treg细胞的共同信号通路，CD4+T细胞的分化受多个促炎细胞因子的调节，CD4+T细胞在IL-6、IL-21、TGF-β存在时分化为Th17细胞，在缺乏促炎信号时分化为Treg细胞。Th17细胞通过IL-17、IL-22、IL-23，招募中性粒细胞，促进炎症发展，而Treg细胞通过产生IL-10和TGF-β抑制免疫细胞活性，从而抑制免疫反应[32]。

Th17和Treg细胞的分化受转录因子RORγt和Foxp3的相互调节，两者都具有表型和功能可塑性，分化细胞可以再分化。RORγt和Foxp3分别是调节Th17和Treg细胞表达的关键转录因子，RORγt和Foxp3的稳定性受许多转录后修饰的调节，包括泛素化、乙酰化和磷酸化，这些蛋白的转录和转录后调节会影响Th17/Treg平衡。此外，Th17/Treg细胞的相互分化也受其他转录因子调节，例如，TEAD转录因子TAZ和TEAD1可以调节Th17/Treg细胞平衡，TAZ作为RORγt的辅因子，可以使Foxp3不稳定；转录因子BACH2可以抑制效应T细胞的分化，同时促进Treg细胞分化；转录因子YY1和Batf3可以阻止Foxp3的转录和转录活性从而抑制Treg细胞，使Th17/Treg平衡偏向Th17细胞[33]。Th17细胞被认为是发病机制的主要驱动力，Th17细胞可以激活巨噬细胞、树突状细胞和滑膜细胞，从而引起炎性反应。通过纠正Th17/Treg平衡的治疗方法治疗自身免疫性疾病已经被证明是有效的[34]。很多因素被认为可以调节Th17/Treg平衡，期待这些因素能为肺纤维化提供新的治疗选择。

3.2 Th17/Treg细胞平衡与肺纤维化 Treg细胞和Th17细胞之间是否平衡与肺纤维化相关，Th17细胞引起自身免疫和炎症，而Treg细胞抑制炎症并维持免疫稳态。生理情况下，Th17与Treg细胞应处于动态平衡。当Th17细胞过量、Treg细胞缺陷时会促进自身免疫和组织损伤。Th17细胞的促炎反应与Treg细胞的抑炎反应失衡会加重免疫炎性反应，并进一步通过肺部胶原纤维的沉积加重肺纤维化。研究表明，TCR信号、共刺激信号、细胞因子信号、Foxp3稳定性、代谢过程和微生物群都会影响Th17/Treg细胞免疫平衡[34]。

3.2.1 TCR信号：TCR信号的强度影响胸腺中tTreg细胞的发育。TCR信号减弱，导致tTreg细胞发育缺陷。有研究表明，衰减的TCR信号可以通过增加磷酸化缺陷的CD3突变T细胞中Akt活性进而抑制Treg细胞的产生，减弱的TCR信号通过激活磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)，抑制Akt/mTOR途径，导致优先分化为Treg细胞而不是Th17细胞[35]。虽然PTEN激活促进Treg细胞分化，但PTEN表达减少也不利于Th17细胞分化，因为它增加了IL-2的产生，表明过高或过低的PTEN水平都会破坏Th17/Treg细胞平衡。TCR信号通过影响Treg细胞的发育和Treg细胞与Th17细胞分化的相互调节参与肺纤维化的发展。

3.2.2 共刺激信号：幼稚T细胞的激活和分化需要来自APCs的共刺激信号，共刺激信号被认为可以放大TCR信号。Treg细胞生成也需要共刺激信号，CD28信号通过影响Treg细胞的增殖对外周Treg细胞的稳态和功能至关重要。此外，CD28与TCR通过共同促进GITR、OX40、肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)的表达，导致tTreg细胞的产生[36]。除了共刺激分子，T细胞还表达抑制TCR信号的受体，被称为共抑制受体。调节T细胞活化受共刺激和共抑制途径的调节，一般来说，阻断共抑制受体会增加免疫反应，进而参与肺纤维化等免疫相关疾病的发展。

3.2.3 细胞因子信号：Th17细胞和Treg细胞的分化由许多因素相互调节，细胞因子是调节中最强有力的决定因素。Th17细胞和Treg细胞都需要TGF-β信号，它通过诱导Foxp3和RORgt表达参与Th17细胞和Treg细胞的分化，Foxp3能够通过抑制RORgt转录激活促使Treg细胞分化，然而，在IL-6的存在下，这种抑制被取消，Th17细胞分化被启动。IL-6既可以与TGF-b一起通过磷酸化和激活STAT3下调Foxp3的表达，从而诱导Th17细胞分化，也可以抑制TGF-b诱导的Treg细胞分化，表明IL-6是决定Th17/Treg细胞平衡的非常重要的因素[37]。IL-1β、IL-21、IL-23和肿瘤坏死因子-α等其他促炎细胞因子可以促使IL-6作为有效的促炎细胞因子发挥作用。综上所述，IL-6的失调可能导致Th17/Treg细胞失衡，进而导致炎性反应。

3.2.4 代谢途径：代谢重编程和调节代谢途径的外部信号可以影响Th17/Treg细胞平衡。通过检测mTOR发现代谢重编程对T细胞的分化和功能有影响，mTOR是生长因子、营养物质、氧气和能量水平提供的环境信号的整合者，当幼稚的T细胞被激活时，mTOR被激活，是调节T细胞分化和功能的关键调节剂，mTOR活性缺陷通过增加T细胞对TGF-β的敏感性影响Th17/Treg细胞平衡。Th17细胞依靠乙酰辅酶a羧化酶1介导的从头脂肪酸合成和潜在的糖酵解-脂肪代谢途径进行分化，而 Treg细胞依赖氧化磷酸化和细胞外脂肪酸的输入，缺氧诱导因子1-α可以通过上调糖酵解途径抑制Foxp3从而增强Th17细胞的分化[38]。

3.5 微生物群 已有研究表明，正常微生物群被干扰会影响Th17/Treg细胞平衡。微生物代谢产物如短链脂肪酸(SCFA)诱导Treg细胞分化，丁酸盐是SCFA的一种，可以阻断巨噬细胞和树突状细胞中的组蛋白去乙酰化酶，进而抑制促炎细胞因子，也可以通过促进Foxp3位点Treg细胞中组蛋白的乙酰化来抑制炎性反应，当微生物群平衡被扰乱时，致病生物过度生长，从而触发相关信号通路，导致IL-6、IL-12、IL-18和IL-23 等促炎细胞因子分泌，使Th17/Treg细胞平衡向Th17细胞倾斜[39]。

综上所述，Th17细胞、Treg细胞、及Th17/Treg细胞平衡对肺纤维化发生、发展有至关重要的意义。随着基础免疫学对Treg细胞、Th17细胞及Th17/Treg细胞平衡的不断深入研究，对进一步明确肺间质纤维化的发病机制有重要作用，可能为肺纤维化提供新的治疗药物和方法。