重症药物性肝损伤患者临床特征分析

张丹丹，徐峰，李娅，李珂

（郑州大学第一附属医院 消化内三科，河南 郑州 450052）

随着临床用药种类的增加及新药的开发利用，药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）患者的比例也不断增加。我国药物不良反应率约占住院患者的10%～30%，DILI占黄疸住院患者的2% ～5%，占“急性肝炎”住院患者的10%，占老年肝病的20%［1］。大多数DILI患者预后良好，因此DILI尚未引起临床医生的足够重视。但重症DILI患者可引起死亡等不良后果。因此，进一步研究重症DILI临床特征，为重症DILI规范化诊疗提供一定的指导，是十分有必要的。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2018年9月至2021年9月于郑州大学第一附属医院住院，且出院诊断为“药物性肝损伤”或“药物性肝损害”或“药物性肝病”或“药物性肝炎”的患者，共2 941例。根据纳入及排除标准，最终共纳入287例重症DILI患者。（1）纳入标准：①根据国际标准化共识，因果关系评价表（Roussed Uclaf causality assessmentmethod，RUCAM）进行量化评分，RUCAM＞6分考虑DILI［2］；②符合重症DILI诊断标准［谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和或碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）升高，总胆红素（total bilirubin，TBIL）≥5×正常上限（upper limits of normal，ULN），或虽无TBIL升高但国际标准化比值（international normalized ratio，INR）≥1.5］；③年龄18～80岁。（2）排除标准：①病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代谢性或遗传性肝病等相关肝病；②妊娠及哺乳期妇女；③资料不完整。本研究已通过医学伦理审查，伦理号为2021-KY-0782-001。

1.2 临床分型肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且R≥5。胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，且R≤2。混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2＜R＜5。其中R的计算公式如下：

式中ρALT为ALT实测值（U·L-1），UALT为ALT正常值上限（U·L-1），ρALP为ALP实测值（U·L-1），UALP为ALP正常值上限（U·L-1）。不满足上述条件的归为肝生化异常。肝血管损伤型较为少见，本研究暂未考虑此型。

1.3 观察指标采用回顾性分析的方法，收集重症DILI患者的临床表现、可疑药物、肝功能、年龄、性别等，根据受损的靶细胞分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型、肝生化异常。比较不同临床类型的重症DILI患者临床特征，肝功能指标的变化。本研究吸烟史定义为每天≥1支，持续1 a以上，发生DILI时仍在吸烟或戒烟不足6个月；饮酒史定义为每天＞50 g，持续1 a以上，发生DILI时仍在饮酒或戒酒不足6个月。为减少测量误差，本研究中所有肝功能指标均为患者于郑州大学第一附属医院住院期间检测所得。

1.4 统计学方法本研究应用SPSS 21.0统计软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（ˉx±s）表示，两组间比较采用t检验，3组间及以上比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料采用中位数和四分位数M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和检验比较两组间差异；采用Kruskal-Wallis检验（H检验）比较3组样本的差异，若差异有统计学意义，采用Bonferroni法进行两两比较。计数资料采用例数及百分数（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 重症DILI患者可疑药物287例重症DILI患者中，引起肝损伤的药物种类丰富，其中前3名的药物依次是中药（44.251%），非甾体抗炎药（11.846%），抗感染药（7.317%）。16.028%患者有明确用药史，但具体药物不详，见表1。

表1 287例重症DILI患者的可疑药物种类及构成比［n（%）］

2.2 重症DILI患者临床表现287例重症DILI患者临床表现各异，较常见的为黄疸（51.716%），纳差乏力（18.026%），腹痛、腹胀（12.876%）。3.433%患者无临床症状，仅在体检或者健康检查时发现肝功能异常。见表2。

表2 287例重症DILI患者的临床表现例数及构成比［n（%）］

2.3 重症DILI患者人口学特征本研究共纳入287例重症DILI患者，其中男99例，女188例，男女比例为1∶1.89，不同临床类型间重症DILI性别分布差异无统计学意义（P=0.142）。不同临床类型间重症DILI发病年龄差异具有统计学意义（P=0.002）。肝细胞损伤型与胆汁淤积型、肝生化异常患者的年龄差异具有统计学意义（P=0.020，P=0.017）。不同临床类型间平均住院时间差异无统计学意义（P=0.402）。见表3。

表3 287例重症DILI患者临床基线特征

2.4 不同临床类型重症DILI肝功能指标变化

2.4.1各个亚组肝功能生化指标变化规律 不同临床类型重症DILI患者基线ALT、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、ALP水平差异具有统计学意义（P＜0.001）。肝细胞损伤型与混合型基线ALT、AST水平差异无统计学意义，但两者与胆汁淤积型、肝脏生化异常基线ALT、AST水平差异具有统计学意义（P＜0.001，P＜0.001）。胆汁淤积型与混合型基线ALP水平差异无统计学意义，但两者与肝细胞损伤型、肝生化异常基线ALP水平差异具有统计学意义（P＜0.001，P＜0.01）。

表4 287例重症DILI患者临床基线特征［M（P25，P75），U·L-1］

2.4.2各个亚组胆红素变化规律 不同临床类型重症DILI基线TBIL、直接胆红素（direct bilirubin，DBIL）、间接胆红素（indirect bilirubin，IBIL）差异无统计学意义（各组P＞0.05）。见表5。分析不同临床类型重症DILI患者住院期间所有肝功能，比较患者治疗期间肝功能较基线肝功能首次下降达到或者超过30%、50%所用时间。肝细胞损伤型与胆汁淤积型重症DILI患者TBIL较基线下降30%、50%所需时间差异具有统计学意义（P=0.023，P=0.006）。肝细胞损伤型与胆汁淤积型重症DILI患者DBIL较基线下降30%、50%所需时间差异具有统计学意义（P=0.022，P=0.020）。不同临床类型重症DILI患者IBIL较基线下降30%、50%所需时间差异无统计学意义（P=0.520，P=0.591）。见表6。

表5 287例重症DILI患者临床基线特征［M（P25，P75），μmol·L-1］

表6 不同临床类型重症DILI患者DBIL、IBIL、TBIL下降30%、50%所需时间［M（P25，P75），d］

3 讨论

DILI是指使用一种或者多种药物后，易感者通过基因和环境危险因素的结合，改变药物代谢或者排泄，进而导致一系列细胞事件［3］。肝作为重要的生物转化器官之一，许多药物需要经过肝的代谢，随着临床药物种类的不断增多，DILI发生率也逐渐上升，成为许多药物的潜在并发症。

重症DILI患者的肝损伤药物种类丰富，本研究以中药、非甾体抗炎药、抗生素等最为常见。我国拥有悠久的中医药历史，中医是我国历史文化瑰宝之一，为我国医疗事业发展作出了重要贡献。但中药使用的不规范化，特别是传统观念认为中药为天然植物，较西药更安全无毒，使中药成为我国DILI常见药物之一。其实，中药有效成分与毒性成分相互制约，进入人体后除发生治疗作用外，还可引起不良反应，其潜在毒性也是不容忽视的，土三七、何首乌等是较常见的引起DILI的药物［4］。2019年一项关于我国DILI病因及发病率研究表明，引起DILI的主要药物是中药（26.81%）及抗结核药物（21.99%）［5］。

目前DILI的诊断主要依靠排他性诊断，其临床表现缺乏特异性，根据不同的临床分型，可表现为不同临床表现，肝细胞损伤型临床表现类似于病毒性肝炎，胆汁淤积型主要表现为黄疸和瘙痒，混合型临床表现兼有肝细胞损伤和淤胆的表现，部分患者可无明显临床症状，仅在体检时发现肝功能异常。实验室检查主要表现为AST、ALT、ALP、TBIL等不同程度的升高［6］。有研究表明，在DILI早期可有肾功能指标变化，如血清肌酐、尿素氮明显降低，胱抑素C明显升高［7］。在排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、代谢性或遗传性肝病等常见的肝损伤原因后，结合患者近期用药史，可以考虑DILI。RUCAM评分是目前最常用的因果关系评价表，极可能＞8分，很可能6～8分，可能3～5分，不太可能1～2分，可排除≤0分。但是针对如何区分DILI和其他原因引起的肝损伤并预测其结果，RUCAM评分也有一定局限性，近年来，许多研究小组试图建立生物标志物来解决这些问题［8］。本研究287例重症DILI患者临床表现以黄疸、纳差、乏力为主，发热、皮疹等相对少见，少部分患者无明显临床症状。

本研究根据临床类型进行分类，不同临床类型重症DILI患者基线ALT、AST、ALP具有明显差异。肝细胞损伤型及混合型DILI基线ALT、AST明显高于其他亚组，表明肝功能损害以细胞膜损害为主，胆汁淤积型及混合型DILI基线ALP明显高于其他亚组，ALP主要反映了肝内外胆管梗阻、肝内占位性病变、骨相关疾病［9］，这也与临床类型分型标准相符合。重症DILI各个亚组间基线DBIL、IBIL、TBIL无明显差异，进一步分析各个亚组间患者基线DBIL、TBIL下降30%、50%所需时间差异，可以发现肝细胞损伤型、胆汁淤积型重症DILI患者DBIL、TBIL较基线下降30%、50%所需时间具有明显差异，所以肝细胞损伤型患者较胆汁淤积型患者DBIL、TBIL恢复更快。

DILI暂无特效治疗药物，除了卧床休息、预防感染、支持治疗等基础治疗外，首先应权衡继续运用肝损伤药物及停药之间的利弊，如果肝损伤药物是非必需药物，应给予停药，其次是保肝药物合理联用。糖皮质激素宜用于超敏或自身免疫征象明显且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或者继续恶化的患者［2］。有研究表明，激素治疗对于重症DILI患者是安全的，但并不能从中获益，甚至如果每天激素用量＞40 mg是有害的［10］。必要时，肝移植可以挽救一些重症患者生命。DILI重在预防，如避免不恰当地使用潜在肝毒性药物；对于较常引起肝损伤的药物如抗结核药物、抗肿瘤药物等，嘱患者定期监测肝功能；监测血液水平指标预防肝毒性；限制已知肝毒性药物的可用性［11］。

综上所述，重症DILI患者引起肝损伤的药物以中药、非甾体抗炎药、抗感染药为主，临床表现以黄疸、纳差、乏力较为常见，部分患者可无临床症状，仅表现为肝功能异常。肝细胞损伤型重症DILI患者以基线ALT、AST升高为主，胆汁淤积型重症DILI患者以基线ALP升高为主，混合型重症DILI患者基线ALT、AST、ALP均明显升高。肝细胞损伤型重症DILI患者DBIL、TBIL较胆汁淤积型重症DILI患者下降更快。