2型糖尿病患者血清S100A12、sRAGE与颈动脉内膜中层厚度的相关性研究*

赵郁松，梅笑雪

扬州大学附属医院内分泌科，江苏扬州 225000

2型糖尿病是一种慢性疾病，以糖代谢紊乱为主要特征。大血管病变易导致2型糖尿病患者病死率增高，而动脉粥样硬化是其主要病理基础[1]。颈动脉是全身动脉粥样硬化的窗口，颈动脉内膜中层厚度(CIMT)是临床上判断动脉粥样硬化的标志。动脉粥样硬化的发生机制尚不明确，有研究认为，动脉粥样硬化与炎性反应、血管内皮损伤密切相关[2]。S100钙结合蛋白A12(S100A12)是S100钙结合蛋白家族的一员。S100A12主要表达于单核巨噬细胞和中性粒细胞中，可影响钙离子的结合状态，参与体内多种炎性反应[3]。吕晓佟等[4]研究发现，急性心肌梗死患者血清中S100A12水平明显升高，且S100A12与冠状动脉病变支数呈正相关。晚期糖基化终产物受体(RAGE)是免疫球蛋白超家族受体成员之一，可与不同配体结合发挥不同的病理作用。可溶性RAGE(sRAGE)抑制细胞表面RAGE和其他RAGE-配体受体的结合，可减轻RAGE诱导的炎性反应[5]。LIM等[6]研究发现，sRAGE可通过结合S100钙结合蛋白配体来调控核因子κB(NF-κB)信号传导通路。目前S100A12和sRAGE在2型糖尿病大血管病中的作用鲜有报道。基于此，本研究将分析血清S100A12和sRAGE与2型糖尿病患者CIMT的相关性，以期为2型糖尿病大血管病变防治提供理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年6月至2020年12月本院收治的2型糖尿病患者116例为观察组，其中男54例，女62例；年龄35～75岁，平均(56.17±11.42)岁。纳入标准：(1)符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]；(2)在本院接受CIMT测量；(3)愿意配合此研究。排除标准：(1)合并糖尿病酮症酸中毒；(2)合并恶性肿瘤或严重肝、肾疾病；(3)合并内分泌疾病(生长激素分泌异常、甲状腺异常疾病、肾上腺疾病)；(4)有严重感染。另外选取同期70例在本院体检健康者为对照组，其中男34例，女36例；年龄35～75岁，平均(56.88±11.04)岁。本研究受试者均知情同意并签署知情同意书，且本研究经本院伦理委员会批准同意。

1.2检测指标 收集所有研究对象体质量指数(BMI)、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)，并收集患者糖尿病病程。

1.3方法

1.3.1标本采集 在所有研究对象清晨空腹时取静脉血3～4 mL，在室温状态下静置20 min，离心，留上清液装于无RNA酶的EP管中，存放于-80 ℃冰箱中，待测。

1.3.2检测血清中S100A12、sRAGE水平 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血清S100A12、sRAGE水平，分别按照S100A12 ELISA试剂盒(南京森贝伽生物科技有限公司)、sRAGE ELISA试剂盒(南京森贝伽生物科技有限公司)说明书指示进行操作。

1.4CIMT测量 受试者去枕仰卧，颈后仰，头偏向外侧，由同一医师操作，用8～10 Hz探头分别检测双侧颈总动脉、颈总动脉分叉部、颈内动脉颅外段的CIMT，计算以上部位的CIMT平均值。荷兰飞利浦HD-15型彩色多普勒超声诊断仪测定CIMT。根据《中国高血压防治指南2010》[8]，定义CIMT≥0.9 mm为内膜增厚，将观察组分为CIMT正常组(CIMT<0.9 mm)51例，CIMT增厚组(CIMT≥0.9 mm)65例。依据CIMT将CIMT增厚组进一步分为CIMT初级增厚组(0.9 mm≤CIMT<1.3 mm)37例和颈动脉斑块组(CIMT≥1.3 mm)28例。

2 结 果

2.1各组临床资料比较 对照组、CIMT正常组、CIMT增厚组性别、年龄、HDL-C、TC、TG水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，CIMT增厚组、CIMT正常组BMI、空腹血糖、血清LDL-C水平较高(P<0.05)；与CIMT正常组比较，CIMT增厚组空腹血糖、血清LDL-C水平较高(P<0.05)，病程较长(P<0.05)，见表1。

表1 各组患者临床资料比较(n/n或

组别nLDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)CIMT增厚组653.67±0.79ab1.12±0.335.12±1.452.98±0.99CIMT正常组513.06±0.69a1.19±0.324.98±1.322.78±0.88对照组702.48±0.661.24±0.294.72±1.022.63±0.75F/t/χ246.5572.4931.7342.702P<0.0010.0850.1800.070

2.2各组血清S100A12、sRAGE水平比较 与对照组比较，CIMT增厚组、CIMT正常组血清S100A12水平较高(P<0.05)，血清sRAGE水平较低(P<0.05)；与CIMT正常组比较，CIMT增厚组血清S100A12水平较高(P<0.05)，血清sRAGE水平较低(P<0.05)，见表2。

表2 各组血清S100A12、sRAGE水平比较

2.3CIMT增厚患者血清S100A12、sRAGE水平比较 与CIMT初级增厚组比较，颈动脉斑块组血清S100A12水平较高(P<0.05)，血清sRAGE水平较低(P<0.05)，见表3。

表3 两组血清S100A12、sRAGE水平比较

2.42型糖尿病患者血清S100A12、sRAGE与CIMT的相关性分析 Spearman相关性分析结果显示，2型糖尿病患者血清S100A12水平与CIMT呈正相关(r=0.506，P<0.05)；血清sRAGE水平与CIMT呈负相关(r=-0.518，P<0.05)。

2.5影响2型糖尿病CIMT增厚的多因素Logistic回归分析 以2型糖尿病CIMT厚度为因变量，将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素结果中进行分析，分析结果显示，S100A12水平升高、sRAGE水平降低是影响2型糖尿病CIMT增厚的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 影响2型糖尿病CIMT增厚的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

2型糖尿病患者机体长期处于高糖环境，导致患者大血管及微血管损伤，增加了患者发生大血管疾病的风险[9]。临床上有研究提示，2型糖尿病患者多数合并动脉粥样硬化，最终可能导致冠心病和脑卒中发生，严重影响患者生活质量，且炎性反应、血管内皮损伤均可导致动脉粥样硬化发生[10]。

S100A12又称为RAGE结合蛋白。S100A12表达上调可参与激活炎性细胞，促使炎性细胞迁移、趋化，逐渐加剧动脉粥样硬化过程中的血管炎症[11]。有研究报道，S100A12A促进动脉粥样硬化[12]。TONDERA等[13]用荧光放射实验证明，S100A12可与CD36结合，并将CD36募集到细胞膜上，从而调控动脉粥样硬化形成。本研究发现，对照组、CIMT正常组、CIMT增厚组血清S100A12水平依次升高，颈动脉斑块组血清S100A12水平明显高于CIMT初级增厚组，提示S100A12可能参与了颈动脉粥样硬化过程，进一步探讨发现2型糖尿病患者血清S100A12水平与CIMT呈正相关，经多因素Logistic回归分析证实S100A12水平升高是2型糖尿病CIMT增厚的独立危险因素，提示S100A12可能与颈动脉粥样硬化具有密切关系，具有作为临床上早期判断颈动脉粥样硬化发生、发展的生物指标的潜力。另外，SCICALI等[14]研究发现，高胆固醇血症患者血浆中S100A12水平明显高于非高胆固醇血症患者。本研究发现，CIMT增厚组血清LDL-C水平高于CIMT正常组，猜测S100A12促进2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化过程可能与LDL-C水平升高有关。

RAGE表达于内皮细胞、血管平滑肌细胞和单核细胞中。RAGE可与S100家族蛋白、高级糖基化终产物(AGE)结合，调控炎症信号转导从而参与血管内皮损伤引起的动脉粥样硬化，sRAGE可阻止RAGE激活AGE，减轻炎症损伤，延缓动脉粥样硬化[15]。有文献报道，血浆中高水平sRAGE可降低CIMT增厚速度，该过程中sRAGE阻止RAGE与配体结合，抑制促炎细胞因子的产生、白细胞活化、迁移和组织浸润[16]。本研究发现，对照组、CIMT正常组、CIMT增厚组血清sRAGE水平依次降低，颈动脉斑块组血清sRAGE水平明显低于CIMT初级增厚组，提示血清sRAGE水平可能对颈动脉粥样硬化过程有影响，综合上述研究猜测高水平sRAGE在机体中可能通过结合S100A12等配体，减轻炎症损伤，延缓颈动脉粥样硬化，患者血清中sRAGE水平降低，无法阻止颈动脉粥样硬化发生，致使2型糖尿病患者表现出CIMT增厚。进一步研究发现，2型糖尿病患者血清sRAGE水平与CIMT呈负相关，经多因素Logistic回归分析证实，sRAGE水平降低是2型糖尿病CIMT增厚的独立危险因素，提示血清sRAGE可能是颈动脉粥样硬化发生的相关因素，血清sRAGE水平降低可能促使颈动脉粥样硬化发生。

综上所述，血清S100A12与2型糖尿病患者CIMT呈正相关，sRAGE与2型糖尿病患者CIMT呈负相关，血清S100A12水平升高、sRAGE水平降低是2型糖尿病患者CIMT增厚的独立危险因素。本研究为临床上阐明2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化发生机制奠定基础，但血清S100A12、sRAGE与2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化发生的作用机制尚未明确，仍需进一步深入研究。