张秀芳
湖北省地质职工医院内科,湖北武汉 430071
免疫性血小板减少性紫癜(immunologic thrombocytopenic purpura,ITP)是一种临床常见的出血性疾病,发病机制复杂,目前普遍认为免疫功能紊乱是其主要发病原因[1],机体产生抗血小板抗体,导致网状内皮系统破坏及吞噬血小板,进而导致血小板减少。 ITP 好发于儿童,临床表现为鼻腔出血、黏膜及皮下淤斑淤点、牙龈出血,部分严重者可出现颅内出血,危及生命。在ITP 治疗方面,目前以糖皮质激素为主。地塞米松是一种常用的糖皮质激素[2],具有抑制炎症、抑制免疫反应的作用,可延长机体血小板寿命。 丙种球蛋白是一种被动免疫生物制剂[3],可提高人体免疫力,同时可抑制机体自身免疫反应,在ITP 患者的治疗中应用广泛。本研究旨在探讨大剂量丙种球蛋白联合地塞米松在ITP 患儿中的应用效果。
选择湖北省地质职工医院2019年1月至2021年1月收治的71 例ITP 患儿作为研究对象, 根据编号单双数将患者分为观察组(n=36,编号为单数)和对照组(n=35,编号为双数)。对照组中,男16 例,女19 例;年龄4~12 岁,平均(6.21±1.06)岁;病程1~7 个月,平均(3.51±0.18)个月。 观察组中,男19 例,女17 例;年龄3~11 岁,平均(6.18±1.36)岁;病程1~8 个月,平均(3.49±0.24)个月。 两组患儿的性别构成、年龄等一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究所有患儿或其主要监护人均知情同意并签署知情同意书, 且本研究经医院医学伦理委员会批准。纳入标准:①年龄在2 岁及以上;②参考《诸福棠实用儿科学》中关于ITP 的相关标准明确诊断[4];③血小板计数<20×109/L。 排除标准:①合并严重感染性疾病者;②合并严重心、肝、肺、肾等重要脏器功能障碍者;③合并精神疾病者。
对照组患儿入院后采用地塞米松注射液(成都天台山制药有限公司,国药准字H51020723,药品批号:20181206,规格:2 mg×1 ml)进行静脉滴注,剂量为1 mg/(d·kg),每日不超过30 mg,连续滴注5 d 后口服泼尼松(浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字H33021207,药品批号:20181215,规格:5 mg×30 粒),剂量为2 mg/(d·kg)。
观察组患儿在对照组的用药基础上使用大剂量丙种球蛋白(山东泰邦生物制品有限公司,国药准字S20013001,药品批号:20181214,规格:5%×50 ml),剂量为400 mg/(d·kg),连续静脉滴注5 d。
两组患儿根据症状减少激素用量,治疗时间为3~4 周。
①比较两组患儿的治疗效果,参考《血液病诊断及疗效标准》[5],根据患儿治疗前后的血小板计数变化情况及症状评估疗效。 血小板计数>100×109/L,临床症状消失,判定为显效;血小板计数为(50~100)×109/L,临床症状消失,判定为有效;血小板计数<50×109/L,但有所提升,临床症状好转,判定为进步;血小板计数未升高, 临床症状无好转或恶化, 判定为无效。 治疗总有效率=(显效+有效+进步)例数/总例数×100.00%。 ②比较两组患儿治疗前后的CD3+及CD4+CD25+Treg 表达水平,在治疗前1 d 及治疗完成后次日抽取外周静脉血5 ml,采用离心机(离心半径为15 cm,离心速度为1500 r/min)离心5 min,离心完成后弃上清液, 将0.5 ml 磷酸盐缓冲盐溶液(phosphate buffered saline,PBS)(购自赛默飞世尔科技有限公司)加入试管,取每个食管中10 000 个细胞,采用美国贝克曼公司生产的EPICS XL 型流式细胞仪检测CD3+及CD4+CD25+Treg 表达情况。③比较两组治疗前后的血小板计数、血小板计数达峰时间及住院时间,在治疗前1 d 至治疗完成后次日,每日抽取患者外周静脉血5 ml,使用美国贝克曼公司生产的AU5800 全自动生化仪检测血小板计数,统计血小板计数数值,以血小板在治疗期间最高值为血小板峰值,血小板计数达峰时间为开始治疗时至血小板到达最高值的时间。
采用SPSS 19.0 统计学软件处理数据, 计数资料以频数或百分率(%)表示,采用χ2检验;计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t 检验;等级资料采用秩和检验,以P<0.05 为差异有统计学意义。
观察组的治疗总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。
表1 两组治疗效果的比较(例)
治疗前两组的CD3+及CD4+CD25+Treg 水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后的CD3+及CD4+CD25+Treg 水平高于治疗前, 差异有统计学意义(P<0.05);观察组治疗后的CD3+及CD4+CD25+Treg 水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。
表2 两组治疗前后CD3+及CD4+CD25+Treg 水平的比较(%,±s)
表2 两组治疗前后CD3+及CD4+CD25+Treg 水平的比较(%,±s)
注 与同组治疗前比较,aP<0.05
组别 CD4+CD25+Treg治疗前 治疗后CD3+治疗前 治疗后观察组(n=36)对照组(n=35)t 值P 值3.25±0.12 3.23±0.24 0.442 0.660 8.59±0.26a 6.43±0.19a 8.694<0.001 54.21±4.59 55.13±6.14 0.548 0.519 73.51±4.19a 62.14±5.22a 12.054<0.001
两组治疗前的血小板计数比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后的血小板计数均高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05);观察组治疗后的血小板计数水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组治疗后的血小板计数达峰时间及住院时间短于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。
表3 两组血小板计数、血小板计数达峰时间及住院时间的比较(±s)
表3 两组血小板计数、血小板计数达峰时间及住院时间的比较(±s)
注 与同组治疗前比较,aP<0.05
血小板计数(×109/L)治疗前 治疗后组别 血小板计数达峰时间(d)住院时间(d)观察组(n=36)对照组(n=35)t 值P 值18.25±4.12 18.23±3.24 0.685 0.390 158.59±11.26a 136.43±12.19a 12.065<0.001 6.54±0.19 11.02±1.26 8.214<0.001 22.25±2.14 29.64±2.09 13.572<0.001
ITP 是一种常见免疫性疾病,好发于儿童,主要表现为皮肤及黏膜出血,实验室检查可见血小板持续性降低[6]。 目前,ITP 发病机制尚未完全明了。 国内外研究显示[7-9],脾脏因素、免疫因素、遗传因素、血管因素均与ITP 发病相关,其中免疫因素被证实与ITP 的发病关系密切。 研究显示[10],在病毒感染后机体可产生相应抗体及抗原,抗体抗原复合物沉积于血小板表面可使血小板被单核巨噬细胞吞噬,进而导致血小板数量的降低。国外研究显示[11],T 细胞功能异常可促进ITP 疾病发展,T 细胞亚群是机体发挥免疫功能的主体,效应T 细胞中包含辅助T 细胞、调节T 细胞等,其中调节T 细胞具有免疫无反应性及免疫抑制性的双重作用,其在自身免疫耐受性疾病、诱导器官特异性自身免疫性疾病中具有重要作用。目前的研究显示[12],CD4+CD25+Treg 是调节性T 细胞中的最经典表型,其可限制效应T 细胞的大量增殖,在抑制免疫应答方面具有重要作用, 在ITP 患者中可检测到外周血CD4+CD25+Treg 数量的降低。 郭小嫚等[13]对调节性T 细胞进行研究后显示,其具有调节自身抗原及外来抗原介导免疫反应的作用。 闫莉[14]的研究显示,调节性T 细胞数量的下降提示机体免疫功能的降低,在此过程中自身反应性T 细胞被异常活化,可引起机体血小板的破坏。CD3 分子几乎表达于所有成熟T 细胞表面。 何牧卿等[15]的研究显示,在ITP 患者中存在CD3+T 淋巴细胞数量降低,且与患者的血小板计数呈正相关。
在ITP 治疗方面, 目前以升高患者血小板计数、调节患者免疫功能、控制患者出血症状为主。 糖皮质激素是治疗ITP 的常用药物。 药理学研究显示[16],糖皮质激素能抑制机体单核巨噬细胞系统对血小板的破坏作用。 地塞米松是一种常用的糖皮质激素,其主要作用为抗炎、抗过敏、抗毒及抗风湿。 研究显示[17],地塞米松能降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力,抑制机体白细胞介素的释放。 还有研究显示[18],地塞米松可降低毛细血管通透性,促进血小板及骨髓造血细胞的释放,达到改善患者出血症状的目的。 但随着临床报道的增多,长期服用糖皮质激素具有多种副作用,且在治疗ITP 方面具有疗程长、效果不佳等不足。 随着相关研究的不断深入[19],丙种球蛋白被应用于ITP 的治疗。 相关研究显示,采用大剂量丙种球蛋白可迅速升高ITP 患者的血小板计数,具有安全性高、疗效显著的特点。 基础研究显示[20],丙种球蛋白治疗ITP 的主要机制如下。①提高机体中免疫球蛋白含量,增加免疫球蛋白对Fc 受体的竞争力,降低被单核巨噬细胞吞噬的血小板数量,提高血小板计数。 ②对单核巨噬细胞的Fc 受体进行封闭, 抑制其对血小板的破坏。 ③抑制机体自身抗体的产生,减少血小板与自身抗体的结合,间接升高血小板数量。 本研究结果显示, 观察组治疗后的治疗总有效率高于对照组,CD3+及CD4+CD25+Treg 水平及血小板计数高于对照组, 住院时间及血小板计数达峰时间短于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),提示大剂量丙种球蛋白联合地塞米松可提高ITP 患儿的治疗效果,改善机体免疫功能,缩短提升血小板计数的时间及住院时间。分析后认为, 丙种球蛋白可能与地塞米松产生协同作用,降低血小板破坏程度,同时抑制血小板抗体的产生[21]。
综上所述,地塞米松联合大剂量丙种球蛋白可提高ITP 患儿的治疗效果, 调节机体免疫功能指标,缩短血小板计数达峰时间,提高血小板计数,缩短患儿住院时间。