HBV相关慢加急性肝衰竭TBil水平的合理界值分析

王红敏， 童晶晶， 许 祥， 陈 婧，， 刘子凤， 陈 静， 苏海滨， 刘晓燕， 胡瑾华,,

1 北京大学三〇二临床医学院， 北京 100039； 2 中国人民解放军医学院， 北京 100853;3 中国人民解放军总医院第五医学中心 肝病医学部， 北京 100039；

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一种常见的临床症候群，主要表现为在慢性肝病基础上，出现肝功能的急性失代偿，伴随器官衰竭及各种并发症，短期病死率较高。由于病因、诱因以及对ACLF的认知不同，东西方ACLF的诊断标准存在较大差异[1]。我国ACLF的主要病因为HBV感染[2-3]，各国学者对于ACLF的理解较为接近，均认为肝脏本身功能的衰竭为ACLF的核心，表现为急性黄疸和凝血功能障碍。然而，对于肝衰竭总胆红素(TBil)水平的界值则存在较大差异。我国中华肝病学会定义为TBil≥171.1 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L[4]；而我国学者李君团队[5]建立的HBV-ACLF诊断的中国标准(COSSH-ACLF)及欧洲肝病学会(EASL)标准[6]将TBil≥205.2 μmol/L作为ACLF的界值。这种差异使得不同标准定义下的ACLF人群存在显著差异。本研究拟通过对不同胆红素诊断标准下的HBV-ACLF患者临床特征及预后进行比较，探讨更为合理的胆红素诊断界值，以期更为精准的早期识别ACLF患者,从而实现及时干预，最大程度逆转病情。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续性纳入解放军总医院第五医学中心2008年9月—2018年9月收治的HBV-ACLF患者。纳入标准：HBsAg和/或HBV DNA阳性6个月以上；慢性肝炎、代偿期肝硬化及失代偿期肝硬化诊断均依据《慢性乙型肝炎防治指南(2019更新)》[7]；ACLF诊断满足TBil>171.1 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L且凝血酶原活动度(PTA)≤40%或国际标准化比值(INR)≥1.5[4]。排除标准：年龄<18岁或>80岁；有肝脏或其他脏器恶性肿瘤者；有心、脑、肺、肾等其他脏器严重基础疾病者；有胆石症及其他引起胆道梗阻疾病者；住院时间短于24 h所致临床资料收集不齐者；妊娠期妇女。根据TBil水平分为2组：A组,TBil<205.2 μmol/L;B组,TBil≥205.2 μmol/L。

1.2 资料收集 收集患者一般资料、基线实验室指标，包括年龄、性别；WBC、血红蛋白(HGB)、PLT、INR、PTA、TB、ALT、AST、Cr、总胆固醇(TC)、钠(Na)、白蛋白、血氨、HBV DNA；基线及入组28 d内并发症的发生。所有患者随访至3年，死亡为主要终点，肝移植患者作为失访处理，记录患者死亡、移植及失访时间。比较2组28 d、90 d、1年及3年生存情况。

2 结果

2.1 一般资料 共有1232例HBV-ACLF患者最终纳入分析(图1)。其中A组306例(24.8%)，B组926例(75.2%)。两组患者中位年龄在44～47岁。A组和B组均以男性为主(73.9%和87.8%)。2组间年龄、男性、肝衰竭分型、WBC、HGB、PLT、Cr、TC、Na、白蛋白、HBV DNA、MELD 评分、MELD-Na评分比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。随访28 d，A组186例(60.8%)患者TBil上升至205.2 μmol/L，TBil升高到205.2 μmol/L的时间为5(3～8)d。

图1 HBV-ACLF患者入组流程图

表1 不同血清TBil水平分组HBV-ACLF患者基线特征比较

2.2 基线及28 d内并发症 两组基线时及28 d内并发症的发生情况见表2。基线时，A组和B组最常见的并发症均为腹水，其次为感染、急性肾损伤(AKI)和肝性脑病(HE)，消化道出血(GIB)最为少见,2 组间腹水、GIB发生率比较差异均有统计学意义(P值均<0.05)。28 d内最常见的新发并发症是感染,其次为HE，2组间感染发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 不同胆红素水平分组基线及28 d内并发症比较

2.3 生存比较 A组和B组患者短期生存情况存在明显差异(图2a、2b)。两组患者28 d无移植病死率分别为21.2%和29.5%(P=0.005)，均符合ACLF短期高病死率的临床特征(>15%)；90 d无移植病死率分别为34.5%和44.5%(P=0.002)。对患者进行长期随访，两组患者1年及3年生存情况同样存在显著差异(P值均<0.05)(图2c、2d)。其中，A组1年和3年的无肝移植病死率分别为37.9%和40.4%，B组分别为48.6%和49.9%。

注：a，28 d;b,90 d;c,1年;d,3年。

尽管两组生存存在差异，但生存曲线显示，两组存活超过90 d的患者无移植病死率无显著上升，绝大部分获得了长期生存，符合ACLF逆转后长期稳定的临床特征。

3 讨论

血清TBil升高反映ACLF肝组织损害的严重程度，也是ACLF诊断及病情评估的重要临床生化指标[8]，但目前常用ACLF诊断标准中对于TBil水平的界值缺乏统一的标准[4-5,9]。为ACLF定义中TBil水平找到一个统一且合理的界值，可促进国际社会有效交流，更好的指导ACLF临床诊治及管理。本研究根据目前常用ACLF诊断标准中定义的TBil水平分组，发现各组均具有高短期病死率的特征，且基线及28 d内并发症的发生无明显差异。

尽管对ACLF的认识存在差异，但东西方学者一致认为短期高病死率是ACLF最重要的特征。具有慢性肝病基础患者，在遭受急性损伤后主要表现为肝衰竭且28 d病死率达到15%，那么这群患者应该被诊断为ACLF[5]。本研究中A、B两组患者的28 d病死亡率分别为21.2%和29.5%。虽然A组TBil水平未达到EASL和COSSH-ACLF标准的诊断界值，但其28 d病死率均高于15%，具有ACLF高短期病死率的特征。2组患者基线及28 d内相关并发症具备ACLF的临床特征，且两组间无差异。进一步分析发现A组大部分(60.8%)患者的TBil水平约1周上升至205.2 μmol/L以上，提示这2组患者虽然基线胆红素水平不同，但属于同一群体，具有同质性。上述结果表明，采用中华医学会标准可以使ACLF患者更早被诊断,接受早期的临床干预治疗。

有研究[10-12]表明，TBil是ACLF患者短期病死率的独立影响因素，TBil水平越高短期病死率越高。与既往研究结果一致，本研究中TBil>205.2 μmol/L患者分组中，短期病死率最高。同时，肝脏是合成凝血因子的重要器官，除胆红素外，凝血功能也是反映肝脏功能的重要指标[1]，因此，将TBil和INR结合共同定义肝衰竭更为合理。本研究所有患者均满足INR≥1.5，与其他单独用TBil水平定义肝脏衰竭研究[5-6]相比，早期筛选出了同样具有高短期病死率的漏诊患者，从而使其获得更多救治机会。

ACLF另一个重要的特征是具有可逆性，虽然遭受到剧烈打击，但由于肝脏仍有强大的自我修复潜力，功能可恢复良好。临床上表现为ACLF患者获得短期生存后，在规范管理下，也能获得良好的长期预后[13-14]。本研究中的2组患者均符合ACLF的这一特征，90 d生存患者绝大部分获得长期生存。由于ACLF的这一特征，提高ACLF诊断的敏感性，早期识别ACLF患者，并对其进行早期干预，使ACLF患者度过疾病的急性期具有重要的临床意义。

总之，用黄疸和凝血联合定义ACLF，可提高诊断的敏感性和特异性。在INR≥1.5的前提下，如将ACLF诊断标准中TBil水平的界值定义为205.2 μmol/L，则可能漏诊一部分患者。然而，ACLF作为一种高病死率的临床综合征，应尽早对其诊断及临床干预。所以应适当降低TBil水平的界值，以提高ACLF诊断的敏感性。根据本研究结果，中华肝病学会定义的171.1 μmol/L或上升速度每日≥17.1 μmol/L能够较好的诊断HBV-ACLF。本研究为单中心、回顾性研究，具有一定的局限性，未来仍需要进行大规模前瞻性的临床研究进一步明确TBil的诊断界值，为临床上HBV-ACLF的诊治提供更为可靠的依据。

伦理学声明：本研究方案于2019年4月经由中国人民解放军总医院第五医学中心伦理委员会批准，批号：2019016D。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：王红敏负责课题设计，资料分析，撰写论文；王红敏、童晶晶、许祥、陈婧、刘子凤、陈静、苏海滨、刘晓燕参与收集数据，修改论文；胡瑾华负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。