双相障碍患者高尿酸血症发生率与精神药物及血药浓度的关系☆

王威 周佳 任艳萍 李胜 谢高明 徐劲节

大量研究表明双相障碍（bipolar disorder，BD）患者高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）的发生率明显高于普通人群[1-2]，而HUA是心脑血管疾病、糖尿病等疾病的独立危险因素，也是精神疾病患者过早死亡的重要原因之一[3-4]。有研究表明BD不同临床相、使用精神药物等因素可能与HUA有关[5-7]。但既往关于BD患者HUA发生率及其与精神药物、血药浓度关系的研究样本量较小，亟需大样本研究证实。因此，本研究通过分析大样本的BD患者真实世界数据，探索BD患者HUA的发生率及其与精神药物、血药浓度的关系，为临床进行高危人群筛查、针对性给予干预措施和预防建议提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 来自2014年1月至2017年12月在首都医科大学附属北京安定医院住院的BD患者。入组标准：①年龄18～60岁；②性别不限；③符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems,ICD-10）中双相障碍诊断标准。排除标准：①目前或既往患有其他精神障碍；②伴有严重的躯体疾病。所有患者由副主任医师以上职称医生进行确诊并制定治疗方案。

本研究获得我院伦理委员会批准。为保证患者的隐私信息安全，将包含个人信息的敏感数据脱敏去除，接触本研究数据的参与人员均签署保密协议。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 通过我院电子病历系统，回顾性收集BD患者的入院时间、出院时间、入院时年龄、性别、婚姻状况、主诉、诊断、精神疾病家族史、住院期间用药、入院时血清尿酸（uric acid，UA）水平、出院时血清UA水平，以及出院时碳酸锂、丙戊酸、拉莫三嗪、奥氮平等药物的血药浓度，通过主诉提取病程，并计算起病年龄。住院期间用药包括心境稳定剂（碳酸锂、丙戊酸盐和拉莫三嗪）、抗精神病药（喹硫平、奥氮平、阿立哌唑和利培酮）和抗抑郁药（舍曲林、艾司西酞普兰和文拉法辛）。

1.2.2 评估指标定义 参照既往研究标准，HUA定义为男性血清UA水平≥420 μmol/L或女性血清UA水平≥360 μmol/L[8]。其他归为非高尿酸血症（non-hyperuricemia，NHUA）组。

1.3 统计学方法 数据采用SPSS 26.0进行统计学分析。尿酸水平为正态分布，以±s描述，组间比较采用两独立样本t检验。年龄、病程、住院时间等资料为非正态分布，以M（QL，QU）描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。性别、婚姻状况、精神疾病家族史、BD临床相、使用心境稳定剂、使用抗精神病药和使用抗抑郁药等以构成比描述，组间比较采用χ2检验。控制年龄、性别、婚姻状况，采用偏相关分析出院时UA水平与血清锂、丙戊酸、奥氮平浓度的相关性。以出院时UA水平为因变量，控制年龄、性别、婚姻状况、入院时UA水平，将比较分析中有统计学差异的变量纳入多因素线性回归，变量筛选采用enter法，分析出院时UA水平的影响因素。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 人口学特征和临床资料 本研究共纳入2252例BD患者，其中HUA组967例（42.94%），NHUA组1285例（57.06%）。与NHUA组相比，HUA组患者年龄更小（Z=-4.442，P＜0.001），男性（χ2=24.102，P＜0.001）、未婚（χ2=18.479，P＜0.001）的比例更高，住院时间更长（Z=-6.015，P＜0.001），两组间精神疾病家族史和病程的差异无统计学意义（P＞0.05）。HUA组BD临床相中躁狂发作的比例更高（χ2=12.182，P=0.016）。HUA组碳酸锂（χ2=20.764，P＜0.001）、丙戊酸盐（χ2=20.272，P＜0.001）、奥氮平（χ2=19.321，P＜0.001）的使用率更高，拉莫三嗪（χ2=8.097，P=0.004）、喹硫平（χ2=7.734，P=0.005）的使用率更低。阿立哌唑、利培酮、舍曲林、艾司西酞普兰和文拉法辛的使用率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 HUA组和NHUA组BD患者的人口学特征和临床资料

HUA组和NHUA组分别有611例和681例患者在出院时检测血清锂浓度，分别为（0.66±0.20）mmol/L和（0.61±0.19）mmol/L，组间差异有统计学意义（t=-4.693，P＜0.001）。HUA组和NHUA组血清丙戊酸浓度分别为（73.59±18.74）μg/mL（733例）和（73.87±20.25）μg/mL（866例），血清奥氮平浓度分别为（32.22±13.71）ng/mL（326例）和（32.66±17.69）ng/mL（335例），组间差异无统计学意义（P＞0.05）。其他药物浓度样本量较少未纳入分析。

2.2 出院时血清UA水平与血药浓度的相关性分析 偏相关分析显示，控制性别、年龄、婚姻状况、住院时间、病程、家族史、BD临床相等混杂因素，出院时血清UA水平与血锂浓度呈正相关（r=0.321，P=0.026），与血清丙戊酸浓度（r=-0.046，P=0.758）、奥氮平浓度（r=0.046，P=0.756）无统计学相关性，其他药物浓度样本量较少未纳入分析。

2.3 出院时血清UA水平的影响因素分析 多因素线性回归显示，出院时UA水平与使用碳酸锂（β=0.130，P＜0.001）、丙戊酸盐（β=0.057，P=0.001）和奥氮平（β=0.039，P=0.028）呈正相关，与使用拉莫三嗪（β=-0.034，P=0.039）呈负相关，该线性回归模型对出院时UA水平的解释程度为47%（F=117.908，P＜0.001）。见表2。

表2 BD患者出院时血清UA水平的影响因素线性回归分析

3 讨论

本研究显示BD患者HUA的发生率为42.94%，明显高于既往研究报道的普通人群HUA发生率（17.4%）[5]。BD患者血清UA水平升高的机制目前尚不明确。有研究认为BD患者本身存在嘌呤能功能障碍，该障碍一方面可影响多巴胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸和5-羟色胺等多种神经递质的活性，导致情绪障碍，另一方面可引起嘌呤代谢终产物——UA水平异常[9-10]。也有研究认为精神类药物可影响UA水平[11-12]，本研究重点关注了BD药物治疗中最常用的几种心境稳定剂、抗精神病药和抗抑郁药与UA水平之间的关系，分析大样本的真实世界数据，使得结果更具有现实临床意义。

本研究发现碳酸锂可能是BD患者高UA的危险因素，这一结果与既往研究一致。王元彬等[13]发现，使用碳酸锂治疗的情感障碍患者血清UA水平明显高于非治疗组。导致该现象的原因尚不明确，有文献认为可能与碳酸锂导致肾功能损害，致使抗利尿激素（antidiuretic hormone，ADH）抵抗有关，支持性证据是中枢性尿崩症患者缺乏ADH，亦存在血清UA水平增高、尿素水平降低的现象[14]。

本研究结果显示丙戊酸盐可能是高UA的危险因素，与既往研究结果类似。XIANG等[15]发现60例首次癫痫发作的患者在接受丙戊酸钠单药治疗6个月和1年后，血清UA水平明显升高。CHUANG等[16]比较了丙戊酸盐和拉莫三嗪单药治疗2年对癫痫患者血清UA水平的影响，发现丙戊酸盐组较健康对照组血清UA水平显著升高，而拉莫三嗪组和健康对照组间差异无统计学意义。HAMED等[17]也得到类似结果，发现与拉莫三嗪组和健康对照组相比，丙戊酸盐组癫痫患者的血清UA水平、血糖、血脂等代谢指标明显升高。上述既往研究显示拉莫三嗪既非血清UA的危险因素也非保护因素，而本研究首次发现拉莫三嗪可能是UA水平的保护因素。出现不同结果可能与研究人群不同有关，本研究为BD患者，上述研究为癫痫患者。

本研究发现奥氮平可能是高UA的危险因素，与既往研究结果一致。LI等[18]发现健康受试者奥氮平治疗3 d后血清UA水平从5.68 mg/dL显著增加至6.56 mg/dL，并且无论是治疗前还是治疗后，转录因子7类似物2（TCF7L2）基因rs7903146 CT基因型受试者的血清UA水平总是高于CC基因型受试者。TOHEN等[19]一项为期12周的随机对照双盲试验比较了奥氮平、丙戊酸盐和安慰剂对躁狂发作患者的疗效和安全性，发现奥氮平组血清UA水平明显高于丙戊酸盐组和安慰剂组。

本研究存在一定不足。首先本研究为回顾性研究，无法从根本上排除年龄、性别等混杂因素的影响；其次未收集吸烟、饮酒、饮食习惯等生活方式资料，以及体质量指数（body mass index，BMI）、血糖、血脂等代谢指标[20-21]，无法研究这些因素对血清UA水平的影响；此外本研究缺少症状严重程度的量表评分，无法分析症状与血清UA水平之间的相关性。因此，今后的研究需要充分考虑上述因素，进一步探索BD患者HUA及其与精神药物、血药浓度的关系，这对预防HUA发生、及早干预、提高患者生活质量有重要意义。