脊髓小脑性共济失调3型无症状基因携带者与患者周围神经传导特征☆

蔡琼 孙金仓健 尤桦菁 廖松洁 吴超 李洵桦

脊髓小脑性共济失调3型（spinocerebellar ataxia type 3，SCA3）的临床表型十分复杂，主要表现为小脑性共济失调，同时可合并存在构音障碍、锥体束征、帕金森样表现、周围神经病、眼外肌麻痹及肌萎缩等[1-3]。神经传导检测（nerve conductive study，NCS）是一种客观、定量的评估周围神经的经典检查方法。国外有NCS研究发现SCA3患者存在广泛的周围神经病变，感觉及运动纤维均可受累[4]，而国内尚未见文献报告SCA3周围神经损害程度与共济失调严重程度及病程之间的相关性。无症状基因携带者是否已出现周围神经损害，更未可知。因此，本研究拟通过NCS分析SCA3无症状基因携带者与患者周围神经损害特点，进一步扩展SCA3的临床表型谱，同时寻找与疾病严重程度和病程相关的电生理指标，作为监测疾病发生发展的潜在生物学标记物。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续收集2018年1月至2020年1月中山大学附属第一医院神经遗传专科门诊及住院经基因确诊的39例已出现症状的SCA3型患者为SCA3组，20例来自上述家系的无症状基因携带者（preclinical carriers of SCA3，PreSCA3）为 PreSCA3组，并纳入32名身高匹配的健康志愿者作为对照组。SCA3组纳入标准：①符合常染色体显性遗传性共济失调的临床表现（根据Harding诊断标准[5]）；②经基因测序检查确诊为SCA3；③排除其他原因（如多系统萎缩、多发脑梗死、肿瘤/副肿瘤综合征、感染等）引起的共济失调。PreSCA3组纳入标准：①共济失调等级量表＜3分；②基因测序符合SCA3。两组排除标准：①其他继发性因素引起的共济失调；②经基因测序检查为非SCA3；③合并其他可能影响神经系统的疾病或生活史（如糖尿病、维生素缺乏、甲亢、长期饮酒史等）；④拒绝配合。对照组入选标准：①同期健康查体者；②与SCA3患者年龄、身高匹配；③无急慢性疾病存在。排除标准：①存在其他可能影响神经系统的疾病或生活史；②拒绝配合。

本研究已获中山大学附属第一医院伦理委员会批准，取得患者及家属的知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 相同的评估人员对所有受试者进行详细的病史采集、家系调查和神经系统查体，包括现病史、既往史、家族史，以及运动系统检查、感觉系统检查、反射检查等。统计分析需要用到的资料信息单独提取出来，包括患者年龄、CAG重复次数、病程、共济失调等级量表（scale for the assessment and rating of ataxia，SARA）[6-7]。SARA值（0～40分）越高，表明患者临床症状越严重。

1.2.2 周围神经传导NCS检测 采用Key point（Dantec，Denmark）肌电诱发仪进行感觉和运动神经传导检测，检测过程中皮肤温度维持在32℃。检测神经包括正中、尺、胫、腓总神经运动传导速度（motor nerve conduction velocity，MCV）、感觉传导速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）、复合肌肉动作电位（compound motor action potential，CMAP）波幅、感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅测定，以及腓肠神经的SCV、SNAP波幅测定。运动传导刺激量采用超强刺激（获得最大CMAP波幅再增加20%～30%的刺激强度），CMAP波幅采用峰-峰值波幅。感觉神经传导检测采用顺向法检测（腓肠神经采用逆向法检测），SNAP波幅采用基线到负相波波峰的距离[8]。上肢感觉传导刺激量设为20 mA左右，下肢感觉传导刺激量设为30 mA左右。滤波范围为2 Hz至3 kHz，刺激频率1 Hz。

各项指标均参照协和医院肌电图室不同年龄组的正常值标准[9]。①神经传导速度异常：MCV、SCV低于正常值下限（x±2s）或波形消失。②波幅异常：CMAP、SNAP 低于正常值下限（x±2s）或波形消失。轴索损害表现为CMAP或SNAP波幅下降，脱髓鞘损害表现为MCV或SCV减慢，混合性损害指同时存在轴索损害和脱髓鞘损害。单纯累及感觉神经为感觉性周围神经病，单纯累及运动神经为运动性周围神经病，感觉和运动神经均累及为感觉运动性周围神经病[10]。

1.3 统计学方法 用SPSS 20.0进行统计分析，先行正态性检验，所有数据以±s表示，采用协方差分析比较三组间NCS参数的差异。NCS参数与SARA总评分及病程的相关性分析采用单因素线性回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床特征 20例PreSCA3携带者年龄18～51岁，平均（29.00±8.58）岁；CAG重复数67～79，平均74.20±2.90。39例SCA3患者年龄 23～65岁，平均（41.46±10.69）岁；CAG重复数 67～84，平均75.33±3.79。两组在CAG重复数上比较差异无统计学意义（P＞0.05）。32名健康对照者年龄22～65岁，平均（40.46±10.90）岁。见表1。

表1 SCA3患者及PreSCA3临床特点

2.2 PreSCA3的NCS异常特点 对20例PreSCA3无症状基因携带者的周围神经传导结果进行分析发现，运动神经传导各项参数均在正常值参考范围内。但有4例PreSCA3携带者出现感觉神经传导异常：1例表现为尺神经SNAP波幅下降、3例表现为尺神经SCV减慢。与健康对照组相比，PreSCA3携带者尺神经、胫神经、腓肠神经SNAP波幅及尺神经MCV显著降低（P＜0.05），见表2。

2.3 SCA3的NCS异常特点 对所有SCA3患者NCS检测结果进行分析，发现其中27例（69.2%）患者出现不同程度的周围神经损害，主要表现为：单纯感觉性周围神经病（53.8%）、感觉运动性周围神经病（15.4%），以单纯感觉性周围神经病分布最多。对SCA3患者的感觉神经传导异常结果进一步分析发现：48.1%以混合性损害为主，33.4%患者以轴索损害为主，18.5%脱髓鞘损害为主。其中，尺神经SNAP波幅下降出现率最高，达42.11%，其次分别是腓总神经（39.47%）、胫神经（36.84%）。所有SCA3患者中仅7例出现运动神经传导异常：主要表现为腓总神经CMAP波幅下降、尺神经MCV减慢。并且，与健康对照组相比发现SCA3患者所有检测神经SNAP波幅、SCV及腓总神经CMAP波幅、尺神经MCV显著降低（P＜0.05），见表2。

此外，与PreSCA3组相比时发现，SCA3组正中神经、胫神经、腓总神经SNAP波幅及正中、腓总、腓肠神经SCV显著降低（P＜0.05），见表2。

表2 各组间NCS结果比较分析

2.4 NCS参数与SARA值及病程的相关性分析 通过对所有受检者NCS参数合并分析，发现其正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经及腓肠神经SNAP波幅与SARA总分呈负相关（P＜0.0001）。见图1。并且，其正中、尺、胫、腓总、腓肠神经SCV与SARA总分呈负相关（R2=0.4645，0.3402，0.2534，0.3899，0.2222；P＜0.0001，＜0.0001，0.0007，0.0019）。正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经及腓肠神经SNAP波幅（R2=0.4995，0.3039，0.3893，0.3175，0.3621；P＜0.0001，0.0002，＜0.001，0.0001，＜0.0001，见图 2）及 SCV（R2=0.4198，0.3448，0.2062，0.2918，0.247；P＜0.0001，＜0.0001，0.0025，0.0002，0.0009）与SCA3病程呈负相关。

图1 SNAP波幅与SARA评分的关系 正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经及腓肠神经（a～e）SNAP波幅与SARA评分之间相关关系。

图2 SNAP波幅与病程的关系 正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经及腓肠神经（a～e）SNAP波幅与病程之间相关关系。

3 讨论

SCA3型是我国最常见的SCAs亚型，又称为马查多-约瑟夫病（Machado-Joseph disease，MJD）[11]。其中，SCA3以发病年龄晚，出现远端对称性肌萎缩，感觉异常等周围神经病变为特征，伴或不伴轻微的锥体系和锥体外系症状[3]。可见周围神经在疾病定义之初即已被认为是SCA3/MJD一个重要的神经变性部位。本研究运用经典的NCS技术，发现我国SCA3患者存在广泛的周围神经损害，部分PreSCA3早在共济失调症状尚未出现之前即可存在NCS异常，且NCS异常与共济失调严重程度和病程相关。以上结果为明确SCA3周围神经受累提供了新的电生理依据。

本研究发现69.2%SCA3患者在NCS检测中出现不同程度的周围神经损害，主要表现为纯感觉性周围神经病（53.8%），感觉神经纤维损害主要表现为混合性损害，并且所有检测神经感觉纤维传导速度及波幅显著低于健康对照组。然而临床上患者很少有主观感觉异常，如麻木、疼痛感等，提示NCS检测可用于发现SCA3亚临床的周围神经病变，并且以尺神经NCS异常率最高。YADAV等[12]报告17例SCA3型患者中55.9%表现为混合性损害为主的感觉性周围神经病[12]，本研究结果与之一致。然而国外另一多中心研究报告47例SCA3患者（病程10.2年±5.8年，SARA评分14.4±7.0）中55%出现经电生理确诊的周围神经病，但主要表现为感觉运动性周围神经病（69%）[13]，而并非本研究发现的单纯感觉性周围神经病。这可能与本文纳入患者疾病分期早、病程相对较短有关，亦不能除外本研究人群的遗传异质性。

此外，关于其他SCAs周围神经受累情况，既往多项研究在多个亚型（SCA1,SCA2,SCA6,SCA7）中均报道有周围神经受累，SCA1型NCS异常率最高（82%），感觉、运动神经均受累，主要表现为波幅降低、传导速度减慢以及F波潜伏期延长。SCA2型疾病早期即可累及感觉神经，表现为波幅降低，以腓肠神经波幅降低最为敏感。SCA6型NCS异常率低，主要表现为轴索损害，下肢明显。而SCA7型也可出现NCS异常，表现为感觉、运动纤维轴索损害[13-16]。SCAs患者周围神经病发生的主要原因可能与快传导纤维的轴突受损、髓鞘缺失有关[17-18]。

目前尚无关于PreSCA3周围神经NCS特点的研究报告。本研究中20例无症状基因携带者较患者年轻，在接受检查时其临床体格检查均未见异常体征，发现4例PreSCA3出现尺神经感觉传导异常，其他周围神经均未出现明确感觉及运动NCS异常情况，可能提示PreSCA3尺神经感觉纤维在病程早期更易受累。并且，与健康对照组相比，PreSCA3组尺神经、胫神经、腓肠神经SNAP波幅及尺神经MCV显著降低，说明SCA3周围神经感觉纤维损害可早于小脑症状出现。国外研究报告，症状前SCA2突变基因携带者NCS检测可发现正中神经、腓肠神经SNAP波幅较正常对照组降低，可能与SCA2疾病早期背根神经节中神经节细胞变性、丢失有关[19-20]。由于本研究中PreSCA3样本例数尚少，将来可进一步扩大样本量进行验证。此外，PreSCA3在到达一定年龄后会出现临床症状，需对其进行跟踪随访，定期复查NCS结果。在典型的小脑性共济失调症状未被识别前，某些非共济失调损害的表现可成为SCA患者初诊时突出的临床特征，进而增加了诊断的难度，因此了解各型SCA的周围神经损害特点意义重大。

目前报告的大部分研究主要是通过临床评分量表（如SARA）对SCA共济失调严重程度进行半定量分析，用以评估SCA病情进展情况[21-22]。本研究发现：SNAP波幅、SCV与SARA总评分及病程呈负相关，说明病情严重、病程长的患者更容易出现周围神经损害。因此，我们推测当前NCS检测结果正常的SCA3患者，随着病程进展，将来很可能也会出现NCS结果异常。以上结果均提示：NCS作为一种客观、非侵入性、可重复操作、定量检测周围神经的方法，可能用于监测SCA3的疾病进展[15]。

本研究发现部分PreSCA3已存在周围神经损害。SCA3患者NCS检查异常率高，主要表现为混合性损害为主的感觉神经病。SNAP波幅、SCV与病程及疾病严重程度呈负相关。未来需要进行前瞻性的随访研究，从而进一步明确神经传导参数作为监测疾病发生发展的生物学标记物的可能性。