血清Ghrelin水平对冠心病发病风险的预测价值分析

张 慧，马海娥，贺晓丹

陕西省榆林市第一医院心内科，陕西榆林 719000

冠心病为常见的心血管疾病，多发于老年人。研究表明，冠心病病死率较高，且易引发不良心血管事件，积极识别冠心病发病的危险因素是预防该病的重要措施[1]。已有研究证实，冠心病的发生与多种因素有关，包括吸烟史、高血压等，此外炎症因子超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平升高也是冠心病发病的影响因素[2-3]。生长素(Ghrelin)是内源性促生长激素受体的配体，可与促生长激素受体结合发挥调节生长激素分泌及能量代谢的作用[4]。研究认为，Ghrelin对心血管有保护作用，当Ghrelin水平异常下降时，可诱导体内细胞炎性反应，并损伤血管内皮功能，造成糖类和脂肪代谢紊乱，增加冠心病发病风险，但有关血清Ghrelin水平对冠心病发病的影响研究仍较为缺乏[5]。本研究以100例接受冠状动脉造影术的住院患者作为研究对象，分析血清Ghrelin水平检测对冠心病发病风险的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年3月至2019年11月于本院心内科住院并接受冠状动脉造影术的患者100例作为研究对象，所有患者均详细询问病史，并进行体格检查、实验室检查等。其中冠心病患者38例(冠心病组)，非冠心病患者62例(非冠心病组)。冠心病诊断标准：冠状动脉造影术显示至少1支冠状动脉狭窄程度>50%。纳入标准：临床资料完善。排除标准：伴急慢性感染性疾病者；伴血液系统、自身免疫性疾病者；伴恶性肿瘤者；伴精神疾病者；无法配合本研究者；既往诊断为冠心病或其他心血管疾病者(除高血压外)。研究对象对本研究知情同意，并签署知情同意书。

1.2方法 收集患者的临床资料，(1)基本资料：包括性别、年龄、体质量指数、吸烟史(有吸烟史判定标准为烟龄5年以上，至少10支/天)、饮酒史(有饮酒史判定标准为饮酒5年以上，至少每周1次)、高血压史、糖尿病史、冠心病家族史等。(2)临床指标：包括收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、hs-CRP、胱抑素C(Cys C)、血尿酸(UA)、血肌酐(SCr)、Ghrelin、脂蛋白相关磷脂酶A2(LP-PLA2)、甲壳质酶蛋白40(YKL-40)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)。

血清学指标均于行冠状动脉造影术当天清晨检测，采集6 mL空腹肘静脉血，分为两管，其中1管采用血细胞分析仪(MEK-6318K)检测WBC和RBC；另1管离心(2 500 r/min、10 min)后置于-80 ℃保存待测。采用葡萄糖氧化酶法检测FPG；TG、TC、HDL-C、LDL-C、UA、SCr水平检测采用全自动生化分析仪(Beckman Au5800)；hs-CRP采用免疫比浊法检测；Cys C采用免疫荧光层析法检测；LP-PLA2、YKL-40、Ghrelin采用酶联免疫吸附试验检测，检测试剂盒购自上海基尔顿生物科技有限公司。LVEDD和LVEF于冠状动脉造影术前使用IE33彩色超声诊断仪(飞利浦公司)进行扫描测量。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 两组性别、体质量指数、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、冠心病家族史、SBP、DBP、WBC、RBC、TG、TC、LDL-C、FPG、UA、SCr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。冠心病组年龄>60岁的患者比例、hs-CRP、Cys C、LP-PLA2、YKL-40水平及LVEDD明显高/大于非冠心病组，HDL-C、Ghrelin水平及LVEF明显低于非冠心病组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床资料比较

组别nSBP(x±s,mm Hg)DBP(x±s,mm Hg)WBC(x±s,×109/L)RBC(x±s,×1012/L)TG(x±s,mmol/L)TC(x±s,mmol/L)冠心病组38137.69±17.3482.53±7.597.11±1.314.24±0.871.56±0.424.58±1.03非冠心病组62134.52±15.3980.69±6.586.85±1.144.07±0.761.47±0.394.49±0.98χ2/t0.9531.2801.0451.0271.0880.049P0.3430.2040.2980.3070.2790.961

组别nHDL-C(x±s,mmol/L)LDL-C(x±s,mmol/L)FPG(x±s,mmol/L)hs-CRP(x±s,mg/L)Cys C(x±s,mg/L)UA(x±s,μmol/L)冠心病组381.22±0.243.09±0.616.11±1.3211.35±3.410.90±0.24346.74±47.37非冠心病组621.37±0.282.95±0.585.89±1.044.54±1.280.78±0.19336.17±42.32χ2/t2.7411.1490.92614.2112.7701.158P0.0070.2530.357<0.0010.0070.250

组别nSCr(x±s,μmol/L)Ghrelin(x±s,pg/mL)LP-PLA2(x±s,μmol/L)YKL-40(x±s,μmol/L)LVEDD(x±s,mm)LVEF(x±s,%)冠心病组3871.06±11.332.15±0.43279.46±41.16121.77±23.4344.53±3.1753.96±5.46非冠心病组6273.77±10.072.97±0.54221.65±37.6893.65±18.7941.77±2.6957.99±7.31χ2/t1.2457.9397.1896.6054.6512.932P0.216<0.001<0.001<0.001<0.0010.004

2.2冠心病发病的多因素Logistic回归分析 将单因素分析中差异有统计学意义的指标及既往报道中可能影响冠心病发病的因素(吸烟史、糖尿病史、LDL-C)[6]作为自变量，以是否确诊冠心病作为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，HDL-C(OR=0.321，95%CI：0.104～0.723)、hs-CRP(OR=5.882，95%CI：1.899～18.219)、Ghrelin(OR=0.244，95%CI：0.089～0.669)、LP-PLA2(OR=7.686，95%CI：2.379～24.832)、YKL-40(OR=3.784，95%CI：1.222～11.717)、LVEDD(OR=2.767，95%CI：1.381～5.544)、LVEF(OR=0.287，95%CI：0.101～0.816)是冠心病发病的影响因素(P<0.05)，见表2。

表2 冠心病发病的多因素Logistic回归分析

2.3血清Ghrelin对冠心病发病风险的预测价值 血清Ghrelin预测冠心病发病的曲线下面积(AUC)为0.829(95%CI：0.694～0.938)，最佳临界值为2.58 pg/mL，此时灵敏度为0.867，特异度为0.681，见图1。

图1 血清Ghrelin预测冠心病发病风险的ROC曲线

3 讨 论

关于引起冠心病发病的危险因素相关研究已有报道，但囊括的因素并不全面[7]。本研究纳入100例接受冠状动脉造影术的住院患者，分析了患者基本信息、既往病史、血糖、血压、血脂、WBC、RBC、hs-CRP、Cys C、UA、SCr、Ghrelin、LP-PLA2、YKL-40以及LVEDD、LVEF等诸多因素对冠心病患者发病的影响，与以往研究相比所囊括的影响因素更全面，所得结果可靠性更高。

本研究通过单因素比较和多因素Logistic回归分析证实，HDL-C、hs-CRP、Ghrelin、LP-PLA2、YKL-40、LVEDD、LVEF是冠心病发病的影响因素。血脂对冠心病发病的影响已被证实，本研究结果显示，HDL-C水平升高是冠心病发病的保护因素，较高的HDL-C水平可降低冠心病发病风险。HDL-C包含较多的蛋白质和磷脂，而所含的TG和TC较少，可减少血浆中TC和TG进入血管内皮后发生沉积，改善血管弹性，避免管腔变小[8]。动脉粥样硬化是冠心病进展的基础，而血管内炎性反应参与动脉粥样硬化过程。hs-CRP为非特异性炎症标志物，与心血管事件有较大关联。研究发现，hs-CRP可诱导细胞黏附分子表达，促使单核细胞趋化蛋白的分泌，造成血管功能失调，使斑块稳定性降低[9]。LP-PLA2和YKL-40是新型炎症标志物，可反映血管炎性反应，且独立于传统炎症标志物。在炎症环境下，LP-PLA2和YKL-40可由局部活化的巨噬细胞和中性粒细胞异常分泌、释放，与全身性炎症标志物相比具有更高的特异性[10]。有研究发现，LP-PLA2和YKL-40在破裂的动脉粥样硬化斑块的坏死核心区异常高表达，推测二者是通过激活增加动脉粥样硬化斑块不稳定性的相关途径诱发冠心病[11]。LVEDD可反映机体心室重构情况，LVEDD越大，心室重构风险越大，发生不良心血管事件的风险越大，LVEF反映心功能状态，LVEDD越大，LVEF越低，心肌损害越严重，心脏处于超负荷状态，心输出量不足，血液静脉回流，心肌收缩力减弱，冠心病发生风险越高[12]。郑志君等[13]的研究也证实，LVEF下降是冠心病发病的危险因素，与本研究结论一致。徐玲等[14]研究表明，有吸烟史、高血压史等是冠心病发病的危险因素。本研究中吸烟史和高血压史并未入选冠心病患者发病的影响因素，与上述研究结论不同，可能与患者SBP、DBP具体水平以及对吸烟史的定义不同有关。

Ghrelin是一种多肽，最早在实验小鼠的胃组织中发现，Ghrelin被证实与其受体结合后可发挥广泛的生物学效应，包括促进生长激素释放，减少脂肪利用，调节能量平衡，调节糖脂代谢等。近年来研究发现，Ghrelin和Ghrelin受体在人体心血管系统中也广泛存在，血清Ghrelin对心血管结构和功能可产生明显影响，与冠心病、糖代谢异常关系密切[15]。本研究结果证实，血清Ghrelin水平升高是冠心病的保护因素，血清Ghrelin水平越高，冠心病发病风险越低。研究显示，高水平血清Ghrelin可通过扩张血管、改善心肌缺血、改善细胞内皮功能等机制发挥对心血管的保护作用，而低水平血清Ghrelin则会造成冠心病的发生与发展[16-17]。外源性补充Ghrelin可显著改善心功能，抑制心室重构，从而降低冠心病患者的早期病死率。有研究发现，血清Ghrelin水平与LVEDD之间呈明显负相关(P<0.05)，与LVEF呈明显正相关(P<0.05)[18]。本研究结果显示，冠心病组患者的LVEDD较非冠心病组更大，血清Ghrelin水平和LVEF更低。也有研究认为，Ghrelin可有效抑制细胞炎性反应，阻碍交感神经活动，从而抑制动脉粥样硬化[19]。目前，内皮细胞功能障碍被认为是动脉粥样硬化的始动环节，也是引发心血管疾病的重要原因，而Ghrelin可通过改善冠状动脉内皮细胞功能来调节动脉粥样硬化，抑制内皮细胞凋亡，最终实现对心血管的保护作用。此外，Ghrelin可通过对糖调节蛋白78、AMP激活的蛋白激酶、Caspase-12蛋白表达水平的调节抑制缺血和缺氧等诱发的内质网应激，从而减轻心肌细胞缺血-再灌注损伤，降低冠心病发病风险。Ghrelin对交感神经活性也有抑制作用，可通过对胶原mRNA表达、胶原纤维比例的调控作用抑制心肌重构，降低左心室收缩/舒张末期压力，减轻心肌损伤。绘制的ROC曲线发现，血清Ghrelin预测冠心病发病风险的AUC为0.829，有较高的预测价值，最佳临界值为2.58 pg/mL，当血清Ghrelin低于2.58 pg/mL时，应注意预防冠心病的发生。

综上所述，血清Ghrelin是冠心病发病的影响因素，较高水平的血清Ghrelin对心血管具有保护作用，监测血清Ghrelin水平可有效预测冠心病的发病风险。