ACI患者使用rt-PA静脉溶栓后发生HT的影响因素及血清NSE水平对HT的预测价值

郭 娟，王亚男，王倩倩

1.上海市嘉定区安亭医院神经内科，上海 201805；2.苏州高新区人民医院神经内科，江苏苏州 215129；3.上海市浦东新区浦南医院神经内科，上海 200125

急性脑梗死(ACI)是脑部供血障碍造成脑组织缺血、缺氧坏死，进而出现神经功能损伤的脑部疾病，其具有高致残率、高复发率等特点，若不及时治疗，将会严重影响患者生活质量，危及患者生命安全，亦会加剧医疗资源的紧缺[1-2]。流行病学研究显示，我国脑卒中患者已超过1 000万，其中约70%为脑梗死患者，且脑梗死发病率随着年龄增加而升高，是严重的公共卫生问题[3]。临床指南指出，静脉溶栓是治疗ACI的首选方法，重组人组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)作为常用的溶栓药物，可在减小梗死面积的同时修复患者受损神经功能，以降低致残率，但静脉溶栓治疗后极易出现出血转化(HT)，降低治疗效果，影响患者预后[4-5]。研究表明，HT的发生、发展与缺血再灌注损伤、神经炎性反应及血脑屏障损伤等有关，但目前关于溶栓后发生HT的机制尚未阐明，且临床尚缺乏预测HT发生的有效指标[6-7]。神经元特异性烯醇化酶(NSE)主要存在于机体神经元和神经内分泌细胞中，当ACI发生后，神经元对缺血、缺氧的病理状态尤为敏感，可使血清NSE水平异常升高[8]。本研究探讨了血清NSE对HT的预测价值，旨在为临床诊疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年3月至2020年8月上海市嘉定区安亭医院和苏州高新区人民医院收治的146例ACI患者为研究对象，其中男77例，女69例，均行rt-PA静脉溶栓治疗，根据是否发生HT(HT的诊断标准[9]：ACI发生后头颅影像学检查未见出血，而rt-PA溶栓后头颅影像学检查发现颅内出血)将患者分成HT组12例和非HT组134例。纳入标准：所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中的相关诊断标准[9]；发病至入院时间不超过4.5 h；年龄18～80岁；接受静脉溶栓治疗，治疗药物为rt-PA；临床病例资料完整。排除标准：动脉瘤或手术等引发的继发性出血；存在静脉溶栓禁忌证或对rt-PA过敏；行脑血管介入术治疗；合并肿瘤、自身免疫性疾病或全身炎症；近3个月内有重大手术史；合并重要脏器损伤；合并周围神经病变、肺结核等影响血清NSE水平的疾病；不配合基线资料采集。患者及其家属对本研究知情同意，本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2方法

1.2.1治疗方法 所有患者在入院后4.5 h内行rt-PA静脉溶栓治疗，剂量为0.9 mg/kg，最大溶栓剂量不得超过90 mg，总量的10%需在60 s内静脉推注完毕，其余90%可在1 h内静脉滴注。

1.2.2血清NSE水平检测 于患者治疗前采集肘静脉血约2 mL，1 h内离心分离血清。试剂采用罗氏公司生产的试剂盒，采用罗氏Cobas e601免疫分析仪，应用双抗体夹心法检测血清NSE水平。仪器均经过校正，试剂盒均在有效期内。

1.2.3临床资料收集 研究人员自行设计调查问卷收集患者临床资料，包括性别、年龄、民族、居住地、学历、体质量指数、高血压、高血脂、心房颤动、吸烟史和饮酒史等人口学及病史资料；收集白细胞计数、血小板计数、同型半胱氨酸、脂代谢指标、血肌酐等实验室指标检测结果；收集入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、梗死体积，以及溶栓药物剂量、溶栓前血压、发病至溶栓时间等溶栓治疗相关资料。

1.2.4质量控制 根据临床特征中约26个自变量参与Logistic回归分析，一般样本量为协变量个数的5～10倍，以确定样本量[10]。人口学资料由研究人员以一对一询问患者或其家属的方式获得；病史资料由双人复核采集；实验室指标的检测设备均经校正。双人采集数据，信息采集完成后抽查10%患者的临床资料进行评估，不合格率不得超过0.5%，以确保研究结果的可靠性和准确性。

2 结 果

2.1HT组和非HT组临床资料比较 HT组和非HT组高血压和心房颤动患者所占比例、发病至溶栓时间、梗死体积、入院时NIHSS评分、高密度脂蛋白、白细胞计数及同型半胱氨酸水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 临床资料在HT组和非HT组间比较[n(%)或

2.2HT组和非HT组血清NSE水平比较 HT组血清NSE水平为(31.27±2.38)ng/mL， 明显高于非HT组的(8.13±2.65)ng/mL，差异有统计学意义(t=16.579,P<0.001)。

2.3Logistic回归分析结果 以单因素分析中差异有统计学意义的指标(高血压、心房颤动、发病至溶栓时间、梗死体积、入院时NIHSS评分、高密度脂蛋白、白细胞计数、同型半胱氨酸、血清NSE)作为自变量，以溶栓后是否发生HT为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，梗死体积(OR=1.225,95%CI:1.011～1.485)、心房颤动(OR=1.525,95%CI:1.198～1.941)、入院时NIHSS评分(OR=2.143,95%CI:1.140～4.027)及血清NSE(OR=2.659,95%CI:1.793～3.943)是HT发生的独立影响因素(P<0.05)，见表2。

表2 多因素Logistic回归分析结果

2.4血清NSE对HT的预测效能 ROC曲线分析结果显示，血清NSE预测HT的截断值为22.83 ng/mL，灵敏度为75.00%，特异度为70.15%，曲线下面积(AUC)为0.760(95%CI:0.707～0.812)，见图1。

图1 血清NSE预测HT的ROC曲线

3 讨 论

病理研究显示，脑梗死发生后，梗死中心区域和健康组织之间的区域存在可逆性损伤，即缺血半暗带，而缺血半暗带仅存在于脑梗死1～3 h这一时间段，若脑组织长时间缺血或缺血严重，坏死病灶不断扩大，缺血半暗带处的脑细胞亦会发生不可逆性损伤，影响患者神经功能，因而及早疏通堵塞血管、恢复血液灌注，对挽救缺血半暗带、改善患者生活质量具有重要作用[11-12]。循证医学研究显示，应用rt-PA静脉溶栓具有便捷、创伤小及快速等特点，可激活纤溶酶原活性，溶解纤维蛋白和D-二聚体，可在发挥局部溶栓功能的同时保护血管内皮细胞，但其也可能引起并发症，如HT、血管再闭塞及再灌注脑损伤等，其中以HT最为常见且致死率较高[13-14]。研究表明，HT患者更易出现脑组织水肿、脑疝等并发症，加剧疾病对患者脑组织的损伤，因此及早预测ACI患者静脉溶栓后HT的发生，及时采取干预措施，对降低病死率、致残率，改善患者预后等具有重要意义[15]。

本研究结果显示，高血压和心房颤动患者所占比例、发病至溶栓时间、梗死体积、入院时NIHSS评分、高密度脂蛋白、白细胞计数及同型半胱氨酸水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；进一步行多因素Logistic回归分析结果显示，梗死体积、心房颤动、入院时NIHSS评分是HT发生的独立影响因素(P<0.05)。大面积梗死病灶会挤压正常的毛细血管，在静脉溶栓治疗过程中侧支循环逐渐开放、脑水肿消退，但受损的毛细血管易出现破裂，诱发HT，临床实践证实，若大脑中动脉供血区域约30%出现梗死，需要充分评估静脉溶栓的治疗指征，定期复查头颅影像学，以降低HT发生率[16]。与无心房颤动的ACI患者相比，合并心房颤动的ACI患者更易出现HT，心房颤动可促进附壁血栓的形成，而在特定情况下可能出现血栓脱落堵塞血管，增加HT的发生率。王恒阳等[17]的研究表明，无心房颤动的脑卒中患者HT发生率为5.05%，明显低于合并心房颤动的脑卒中患者(23.75%)，与本研究结果类似。NIHSS评分是评估患者神经功能的有效指标，评分越高，患者神经功能受损越严重，其与溶栓后颅内出血密切相关，且预测HT的价值较高。国外的1项荟萃分析显示，NIHSS评分<4分者HT发生率为0.9%，而NIHSS评分>22分者HT发生率提高至6.8%，提示NIHSS评分升高是HT发生的危险因素[18]。

血清NSE存在于神经细胞或内分泌细胞中，分布于脑组织、脊髓神经元的树突和轴突中，当出现ACI、癫痫等情况时，细胞膜结构和血脑屏障均被破坏，NSE即可从坏死神经细胞中释放，通过血脑屏障，从而使血清NSE水平升高，血清NSE的动态变化可间接反映血脑屏障通透性和脑组织损伤情况[19]。研究发现，ACI患者的血清NSE水平与神经功能评分和梗死体积呈正相关[20]，ACI缺血核心区的神经元急剧释放NSE，若脑组织缺血、缺氧无法得到有效控制，缺血半暗带区的神经元亦会坏死，并介导梗死灶周围区的炎性反应，扩大梗死区域，进一步使NSE释放增加，形成恶性循环；而HT的发病机制与栓子迁移、闭塞血管再通及侧支循环建立有关，上述病理生理过程的发生又可加剧患者神经功能的损伤，提高血清NSE水平，因此血清NSE可作为预测ACI静脉溶栓后HT发生的有效指标，本研究结果也显示，血清NSE预测HT的AUC为0.760，具有较高的临床价值。

针对本研究发现的影响HT发生的相关因素，临床需制订适宜的方案，首先需提高患者血糖和血压管理意识，控制血糖、血压波动对神经元的二次损伤；针对神经功能损伤严重者，临床需对症治疗，改善患者意识不清等情况；针对梗死体积超过正常脑组织的1/3者，应充分评估静脉溶栓的治疗指征，增加定期复查头颅影像学的频率，若出现二次梗死可及时进行相应治疗；临床需密切关注ACI患者血清NSE水平变化，适当降低其表达，以改善ACI患者短期预后。

综上所述，梗死体积、心房颤动、入院时NIHSS评分及血清NSE水平是ACI患者rt-PA静脉溶栓后发生HT的独立影响因素，且血清NSE水平可用于预测HT的发生情况，临床应根据影响因素积极制订干预措施，以降低HT的发生率，改善患者预后。