试析原料药产地变更对药品质量的影响

夏永明?孙雪洁?商永严

摘要：原料药产地变更是影响药品质量一致性的主要因素之一，无论是政府变更监管，还是企业变更控制，其妥善管理都尤为重要。本文对原料药产地变更对药品质量的影响进行了综述。

关键词：原料药;场地变更;药品质量

【中图分类号】 F763 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）08--01

一、原料药场地变更原因分析

1.主动变更

主动变更主要是出于成本考虑。例如，制剂生产厂在药品研究开发的初始阶段，原料药尚未国产化，只能采用昂贵的进口原料药用于产品的注册申报。一旦获得批准上市，企业会考虑用低价的国产原料药来代替高价的进口原料药。而且，国产原料药厂商在技术支持、售后服务、销售渠道管理、物流配送、供货稳定性等方面，均比进口原料药代理商有优势。

2.被动变更

被动变更主要是出于环保、产能、意外停产等原因。例如，原料药的生产通常包括几至几十个步骤，投入的起始物料、溶剂多达几十种，产生大量的废水、废渣、及难以生化降解的中间体残留，环保压力可能导致原料药厂的停产、搬迁。再有，制剂产品的销售常经历从逐步开拓到突然放量的过程，加之同一产品多家企业竞争的业内常态，造成原料药供应商断货，致使制剂企业不得不改变供应商。

二、变更原料药产地对药品杂质控制的影响

1.原料药杂质分类和来源

药物杂质按其理化性质可分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂有机杂质包括原料药制备工艺中引入的工艺杂质和储存、生产过程中产生的降解产物等。有机杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常是已知的。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的，未能完全去除的有机挥发性化合物。无机杂质和残留溶剂一般由生产过程中引入，贮存过程不容易引入，而且一般是已知和确定的，按性质分为信号杂质及有害杂质。信号杂质一般无害，其含量多少能反映药物纯度水平，如硫酸盐、氯化物等;有害杂质一般容易在体内蓄积，主要指重金属、砷盐等。由于药物降解产生无机杂质的可能性比较小，在稳定性研究中一般不做考察，标准中已有的检验方法也可以有效分辨无机杂质的变化情况，因此本文将原料药产地变更带来的杂质变化讨论的重点，放在对有机杂质（有关物质）的影响上。

2.原料药杂质对药品质量的影响

不同企业生产的原料药，会采用不同的合成工艺和路线，即使采用相同的合成工艺和路线，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致，不同企业生产的原料药在杂质种类、数量和总量上会存在很大的差异。而药品制剂是根据临床治疗的需要，在原料药中加入辅料、溶剂等，采用混合、搅拌等制备工艺生产，没有分离、纯化和重结晶的过程。因此，原料药中带入的杂质，无法通过后续的制剂工艺去除。

变更原料药产地后，药品中的杂质是否能得到合理、有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。但不同来源的杂质其紫外或可见光吸收能力存在差异，且由于降解产物的量一般比较小，柱效、波长选择、流动相及流动相比例均会造成对检测结果的影响。由于上述原因，使得更换原料药产地后，采用原来的检测方法，对新原料厂家产品中的杂质进行检测时，杂质的分离度不好，难以达到有效的检测灵敏度和有效的分离，进而影响杂质检查和含量测定的专属性和准确度。从图谱看起来，表面上看杂质个数少了，简单认为其质量比变更前的质量更好了，但实际上可能是多个组分未得到有效分离的结果。

药品制剂稳定性和临床使用中的不良反应除与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质种类及含量相关。尤其是潜在基因毒性杂质，会导致致癌、致畸、致突变等严重有害反应。因此，变更原料药产地后，由于杂质检查和含量测定的专属性和准确度不够，造成对新增杂质不能有效的检出，从而导致药品质量风险。

3.变更原料药产地对药品溶出行为等质量特性的影响

不同原料药企业，其合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常这一步操作与原料药的物理性质相关，会带来原料药不同的粉体学特征。

原料药的粉体学特征包括粒度分布、粒子形态、粒子的比表面积、密度和孔隙率、粉体的流动性、粉体的润湿性等。原料药的粒度粗细、密度、形态会影响制剂生产过程中的混合均匀性，其堆密度、流动性、粒度粗细会影响制剂分剂量准确性，其颗粒大小、粒度分布会影响制剂可压性，而原料药的比表面积会影响难溶性药物的溶解性。

对于口服固体制剂药物来说，原料药粒径大小，直接决定了药物的溶出行为。如果药物从制剂中释放速度或溶解速度过快或过慢，则会影响该药物在人体内的吸收速度或程度。对某些药理作用剧烈、治疗窗窄的药物如果溶出速度太快，可能会产生明显的不良反应，这一类治疗安全指数低的药物粒徑减小后，药物的毒副作用也随之增大，维持药效的时间随之缩短，此时，制剂中药物的溶出速率就应予以控制。

药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。不同厂家的制剂样品在溶剂中溶解度差异显著。因此，原料药的粒径大小显著影响难溶性药物的溶出度。在一定的粒径范围内，粒径越小，溶出速度越快;粒径越大，溶出速度越慢，只有采用具有分辨力的溶出介质进行实验研究，才能区分出不同厂家的原料药对制剂造成的影响。

三、结论

介于以上分析可知，原料药产地变更对药品质量、安全性和 有效性都有较大的影响，因此应该全面客观的进行评价。企业在 决定是否变更时，除了要考虑药品生产制造成本外，更应该充分 考虑药品的质量和疗效。如果原料药产地变更可能对药剂质量产 生不良影响时，药品生产企业应该技术与原料药供货企业进行沟 通，对原料药的质量进行提升，保证药品质量前后一致性。另外， 各地不良反应监测中心应该加大对原料药产地发生改变药品的 抽查力度，从根本上促进制药企业维护药品的质量。

参考文献：

[1] 施拥军. 浅析化学原料药生产工艺变更研究常见问题[J]. 医药， 2016， 000（005）：P.310-310.

[2] 王洁. 化学原料药变更管理问题研究[M].  2014.